PD-1抑制剂联合化疗治疗复发膀胱小细胞癌1例报告并文献复习

张又红 王桂华

1.湖南中医药大学研究生院，湖南长沙 410000；2.长沙市中心医院肿瘤科，湖南长沙 410000

原发性膀胱小细胞癌（small cell carcinoma of the bladder，SCCB）是一种起源于尿路上皮的恶性神经内分泌肿瘤，临床上罕见[1]，目前治疗方案暂未明确。近年来化疗联合免疫治疗在膀胱尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）中取得不错进展，然而，其在治疗SCCB 方面，少有报道。长沙市中心医院于2021 年收治1 例SCCB 患者，在局部治疗过程中出现膀胱外转移，随后使用了化疗联合免疫治疗。现报道如下。

1 病例资料

患者男性，57 岁，因“无痛性肉眼血尿4 月余，加重5 天”入院。入院查体无明显阳性体征，行尿常规示白细胞1 ～3/HP，红细胞50 ～75/HP，隐血阳性；腹部计算机断层扫描（computed tomography，CT）平扫+增强：膀胱占位病变（图1），于2021 年10 月19 日行经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT），病理活检（图2）及免疫组化（图3）确诊为混合型高级别浸润性尿路上皮癌-小细胞神经内分泌癌，CK7（+），34βE12（+），CD56（+），嗜铬素A（chromograninA，CgA）（-），突触素（synaptophysin，Syn）（+），P53（+），Ki67（80%），cT3bN0M0。予以吉西他滨（江苏豪森药业，国药准字 H20030105，规格：0.2 g/ 支）2.0 g/次膀胱内化疗（术后即刻、术后2 个月内1 次/周，2 个月后1 次/月）+术后辅助放疗。术后5 个月，患者诉胸痛不适，未见咳嗽咳痰、胸闷、咯血、痰中带血等。复查胸部CT，见双上肺新发实性结节（图4A、图4C），左侧第5 肋头新发骨质破坏伴软组织肿块（图5A），考虑转移，患者局部行肋骨立体定向放疗（40 Gy/10次），全身行GC 方案静脉化疗[吉西他滨1.8 g 第1、8 天+顺铂（齐鲁制药，国药准字 H37021358，规格：10 mg/ 支）120 mg 第1 天]，于第2 周期加用替雷利珠单抗（Tislelizumab，百济神州，国药准字S20190045，规格：10 ml ∶100 mg）200 mg 免疫治疗，患者因出现Ⅳ度骨髓抑制（白细胞0.42×109/L），第3 周期时未足量完成吉西他滨治疗。1 个月过后，患者复查CT 发现，患者肺部原转移灶消退（图4B、图4D）、肋旁软组织肿块明显缩小（图5B），但该肋后段出现病理骨折（图5B），左下叶新发转移（图4E），患者出现进展且难以耐受原治疗方案，换用EP 方案治疗[顺铂45 mg 第1 ～3 天+依托泊苷50 mg（日本化药株式会社，注册证号 H20160613，规格：25 mg×40 粒/ 盒）连服21 天+Tislelizumab 200 mg 第1 天]。第2 周期化疗时，患者肺部左下叶病灶消失（图4F），肋骨头骨折处骨痂形成，其旁软组织肿块进一步缩小（图5C）。4 周期化疗结束后，采用实体肿瘤疗效评估标准1.1（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.1）进行评估，根据RECIST 最新标准，原转移灶达到部分缓解（partial response，PR）（图5D），未见明显进展。随后予以Tislelizumab 200 mg 免疫维持治疗，截至2023 年4 月，患者仍病情稳定。上述全身化疗和免疫治疗21 d 为1 个疗程。因治疗或预防骨髓抑制，放化疗过程中均酌情使用地榆升白片（成都地奥，国药准字 Z20026497，规格：0.1 g×40 片/盒）、人粒细胞刺激因子（齐鲁制药，国药准字S19990049，规格：100 μg/支）、聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子（齐鲁制药，国药准字 S20150013，规格：1 mg ∶3 mg×1 支）升白药物升高白细胞。

图1 腹部CT（膀胱内不规则软组织密度影，较大者约50 mm×33 mm，周围脂肪间隙模糊）

图2 膀胱癌病理常规

图3 CK7（+）、34βE12（+）提示上皮肿瘤，CD56（+）、Syn提示小细胞神经内分泌肿瘤，P53、Ki67（+）（免疫组化100×）

图4 胸部CT

图5 胸部CT

2 讨论

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，位居全球恶性肿瘤第十位[2]。小细胞癌（small cell carcinoma，SCC）多发于肺，泌尿生殖道少见，SCCB 好发于老年男性，男女比例为2.33 ∶1，中位患病年龄为72.5 岁，吸烟是该病发病的主要危险因素[3]。与大部分相关报道相比，该病例发病年龄较早。

在病理类型上，膀胱小细胞癌通常表现为混合型（40%～70%），混杂成分以尿路上皮癌多见（57%）[4]，此外还有腺癌、鳞癌等。目前SCCB 的发病机制尚未明确，主要有以下三种假说：①膀胱组织中神经内分泌细胞的恶变；②高分化尿路上皮细胞的化生；③多潜能尿路上皮干细胞特定转化，这解释了SCCB 表达不同细胞标志物且常与其他类型恶性肿瘤并存的现象。

SCCB 目前无标准的治疗方案，因其与小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）相似的病理特征，目前治疗主要参考于SCLC 指南和回顾性研究[5]。局限期SCCB 患者，可在行同步放化疗或在行新辅助治疗后行根治手术治疗；而广泛期SCCB 患者，则可行单独化疗[6]。对于保留膀胱意愿强烈，可考虑接受TURBT 术，并术后予以膀胱内化疗+辅助放疗等治疗手段以提高局部控制率。SCCB 具有浸润性强、恶性度高、多有微转移等特性，单纯手术等局部治疗并不能阻止肿瘤发展，多需全身辅助化疗[7-8]。Mackey 等[9]发现以铂类为基础的化疗是影响患者预后的独立因素。然而使用含铂方案化疗，转移性SCCB 的中位总生存期也仅为7.6 个月[10]。程序性死亡受体（programmed cell death-1，PD-1）在许多免疫细胞表面表达，PD-1与程序性死亡受体配体1（programmed deathligand 1，PD-L1）结合，可以抑制T 细胞对癌症的免疫应答。Tislelizumab 是一种新型人源化单抗PD-1 抑制剂。GC 方案化疗联合Tislelizumab 相较于单纯GC 化疗治疗局部晚期或者转移性膀胱癌，具有更好的疗效[11]。Tislelizumab 用于既往含铂治疗的转移性膀胱癌可在临床获益并安全性可控[12]。化疗联合Tislelizumab 可作为混合病理变异的SCCB 患者的有效治疗选择。与小细胞肺癌类似，EP 方案主要用于局限期或广泛期SCCB 治疗方案[13]。有研究[14]报道，Tislelizumab 联合EP 化疗作为全身疗法相比于单纯化疗治疗广泛期SLCL更有效，也有研究表明Tislelizumab 在食管癌等常见进展期实体肿瘤中取得不错疗效，但在SCC 尤其是SCCB 中鲜有报道。因此，本病例可能为复发性SCCB 使用化疗联合免疫治疗时提供一种新的思路。

SCCB 预后非常差，5 年平均生存率为19%[15]。有文献指出纯SCCB 和混合SCCB 均以p53 过表达和高PD-L1 表型为特征[16]，尽管p53、PD-L1 是膀胱上皮癌的预后指标，但在SCCB 中无预测价值[17-19]。相关研究表明混合型SCCB 预后更好[20]。Choong 等[8]发现相较于Ⅱ期，Ⅲ、Ⅳ期SCCB 患者预后明显更差，5 年存活率只有15.4%和10.5%。总体来说，由于SCCB 病例较少，目前对于其预后因素仍需进一步探究。

综上所述，SCCB 临床罕见，目前尚无标准的治疗方案。本病例行局部治疗后出现远处转移，使用化疗联合替雷利珠单抗疗效显著。对于极易发生复发和转移的SCCB，该方案可能是一种有用的治疗的选择。然而，还需相关研究来评估这种治疗方案在人群水平上的有效性和安全性，并建立更多的SCCB 治疗策略。