单基因糖尿病的早期识别与精准治疗

刘丽 李秀珍

广州市妇女儿童医疗中心遗传与内分泌科（广州 510063）

单基因糖尿病（monogenic diabetes，MD）是由于胰岛β 细胞发育、胰岛素合成或作用信号通路中起关键作用的单个基因变异引起的遗传性疾病，其治疗方案的选择和临床转归与1 型或2 型糖尿病迥异。早期识别并明确基因诊断有助于实现精准治疗，如应用磺脲类药物治疗ABCC8、KCNJ11及HNF1A 等基因变异所致的MD 比胰岛素更加有效。但目前MD 治疗往往是超说明书用药，相关指南或共识对具体用药方法和剂量的调整等阐述甚少，临床面临的主要挑战在于如何对明确分子诊断的MD 患者实施规范化的治疗，包括如何选择精准的药物，如何实现胰岛素到口服药物的转换及剂量的调整等。而作为单基因疾病，对MD 的遗传学咨询国内外均罕见报道。本文将概述MD 的临床与分子遗传学特征，重点阐述对几种可实现精准治疗的MD 如何实施个体化治疗及遗传咨询。

1 MD 的临床特征及早期识别

MD 是一组异质性疾病，涵盖广泛，括新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus，NDM）、青少年发病的成人型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY）和综合征型糖尿病，占糖尿病患者的5% ～6%［1-2］。迄今为止，已鉴定出40 余种基因缺陷可导致MD［1］。临床表现复杂多样，提高对MD 的认识和警惕是减少漏诊误诊的关键。

1.1 NDMNDM 患儿于生后6 个月内出现持续性进展性高血糖，需要胰岛素治疗［1］。根据疾病转归不同分为两大类：（1）暂时性NDM（TNDM），约占50%～60%，通常在发病后数月至1年内缓解，但约半数以上患儿会在学龄期或青春期复发。约70%的TNDM 是由染色体6q24 上印迹区域的父源基因过度表达引起，其余病例主要由KCNJ11、ABCC8基因杂合变异所致。（2）永久性NDM（PNDM），较TNDM 少见，病情往往较重，容易发生酮症，需要终生治疗。PNDM 的致病基因有20 余种，以KCNJ11、ABCC8基因最常见，其次是胰岛素基因。

既往由于缺乏对NDM 分子遗传学的认识，多被误诊为1 型糖尿病长期给予胰岛素治疗。另外，由于KCNJ11 和ABCC8 基因除了在胰岛β 细胞表达外，在中枢神经系统亦广泛表达，因此这两个基因变异引起的NDM 都有一定程度的精神运动发育迟缓［3］，然而大多数患者用磺脲类药物而非胰岛素治疗，可同时改善血糖控制和神经功能障碍，并且越早开始治疗效果越好［4-5］。因此，6 个月内起病的糖尿病均应立即进行基因检测，这对于指导治疗决策至关重要。

1.2 MODYMODY 是最常见的MD，呈常染色体显性遗传，目前已报道14 种不同的基因变异可引起MODY，其中最常见的是GCK、HNF1A、HNF4A和HNF1B 基因［6］。MODY 患者有糖尿病家族史，儿童或青少年期起病，保留部分胰岛素分泌能力，无胰岛素抵抗或自身免疫反应的临床证据。值得注意的是既往认为MODY 多见于25 岁之前的非肥胖患者，而最近发现MODY 也可发生于中年和（或）超重/肥胖者［7］。临床上MODY 患者往往无症状，仅有血糖或糖化血红蛋白轻度升高，询问家族史时要确认家系成员的血糖或糖化血红蛋白水平，否则容易导致假阴性的家族史。

1.3 综合征型糖尿病综合征型糖尿病可源于胰岛素分泌功能受损（如线粒体糖尿病、Wolfram 综合征、Wolcott-Rallison 综合征等）或胰岛素作用的严重缺陷（如胰岛素受体基因变异、Berardinelli-Seip 综合征等［3］）所致，遗传模式包括常染色体显性或隐性、X 连锁显性、隐性遗传，或由线粒体基因变异引起。患者往往合并胰腺外多系统受累的表现例如耳聋、发育迟缓或贫血等，但高血糖通常是患者的首发症状［8-9］。

2 可实现精准治疗的MD 的临床处理

2.1 KCNJ11 和ABCC8 基因变异所致的MDKCNJ11 和ABCC8 基因分别编码胰岛β 细胞ATP敏感性钾离子（KATP）通道的Kir6.2 和SUR1 亚基。KATP 通道是调节胰岛素分泌的关键因素，当KCNJ11 或ABCC8 基因发生激活变异会导致不同表型的高血糖症，从NDM 到MODY，具体取决于它们影响KATP 通道活性的程度。已报道约100 个显性和100 个隐性ABCC8 基因激活变异引起NDM，然而在KCNJ11 基因中，报道了近100 个显性变异可导致NDM，但只报道了一个隐性变异与NDM 有关［10］。导致NDM 的显性变异大约60%是自发变异，值得注意的是生殖细胞嵌合也有报道［11］。相比之下，ABCC8 或KCNJ11 杂合变异导致的MODY相对少得多［12］。

对于KATP 通道激活变异所致的MD，口服磺脲类药物是首选治疗方法，磺脲类药物特异性结合SUR1 亚基并通过不依赖ATP 的机制关闭KATP 通道，而不受KCNJ11/ABCC8 基因遗传缺陷的影响。大多数KCNJ11 或ABCC8 基因变异所致的NDM可从胰岛素转换到磺酰脲类药物治疗［5］，并且血糖控制更平稳［13］。具体的转换方法：（1）先停用作为基础胰岛素的中效或长效胰岛素，仅三餐前注射短效或速效胰岛素。如果使用胰岛素泵，应将基础量降低50%，并根据血糖值进一步降低胰岛素用量。（2）磺脲类药物以格列本脲为例，初始剂量0.1 mg/（kg·次），早、晚餐前服用，监测餐前及睡前血糖。如果第二天餐前血糖＞7 mmol/L，格列本脲剂量增加0.05 mg/kg；如果餐前血糖＜7 mmol/L，则餐前格列本脲剂量不变，把餐前胰岛素剂量减少50%。以此类推，在随后的数天内按照前述方法逐渐增加格列本脲剂量，当格列本脲加量至1 mg/（kg·d），持续3 ～5 d 后仍不能停用胰岛素，则认为转换不成功。（3）转换成功者，血糖正常后磺脲类药物逐渐减量，一般维持剂量为0.1 ～0.4 mg/（kg·d）［4-5］。磺酰脲类药物疗效与基因变异的类型和糖尿病病程相关，病程越短转换成功率越高。此外，伴有精神运动发育迟缓的患者，换用磺脲类药物治疗后运动、认知、语言能力提高，但即使是1 岁前开始用药的患儿仍明显落后于正常儿童［3，14］。因此，目前主张尽早开始用药，多个研究已经证实新生儿期用药的有效性及安全性［4，13］。

KATP 通道基因变异导致的MD 非致死致残性并且药物治疗有效，一般不建议终止妊娠，但需要注意孕期血糖管理：（1）孕母携带ABCC8 或KCNJ11变异而胎儿未携带，孕母应用的磺脲类药物通过胎盘引起宫内胰岛素分泌过多，从而导致出生巨大儿和新生儿高胰岛素血症低血糖［15］，当超声监测到这种情况时，建议孕期换用胰岛素治疗；（2）孕母和胎儿同时携带变异，孕母应用磺脲类药物治疗可预防由于宫内胰岛素分泌减少而导致的胎儿低出生体重［16］；（3）孕母未携带而胎儿携带变异（如遗传自父亲或自发变异），此时宫内胰岛素分泌减少，胎儿出生体重也会降低，孕母应从妊娠第26 周起每两周进行超声检查监测胎儿宫内生长情况，以发现异常及时处理。

2.2 葡萄糖激酶（GCK）基因变异所致的MDGCK 是葡萄糖代谢中的关键酶，感知血糖升高时可诱导胰岛β细胞分泌胰岛素。GCK纯合子或复合杂合子失活变异通常会导致NDM，多见于近亲结婚的人群或民族，需要应用胰岛素治疗。GCK 杂合失活变异患者从出生后就开始出现的轻度空腹高血糖，血糖水平持续轻度升高（5.5 ～8.0 mmol/L），称为GCK-MODY。尽管患者持续存在轻度高血糖，但非进行性加重的，长期随访微血管和大血管并发症的发生率非常低［17］，一般不需要降糖药物治疗，推荐饮食和生活方式干预。但是为避免胎儿发育异常，如果孕母携带GCK 基因变异，未携带变异的胎儿会感知孕母的高血糖，从而增加胰岛素分泌，导致出生巨大胎儿，需要对孕母应用胰岛素治疗［18］；如果孕母和胎儿都携带变异，一般胎儿生长正常，不建议胰岛素治疗；如果只有胎儿携带变异，不需要治疗，但由于子宫内胰岛素分泌减少，婴儿出生体重减轻，应从妊娠第26 周起每两周进行超声检查，以跟踪胎儿生长情况［19］。

2.3 肝细胞核因子（HNF）1A基因变异所致的MDHNF1A 是胰岛β 细胞发育及分化过程中重要的转录因子，其编码基因HNF1A 杂合子和纯合子失活变异均可导致HNF1A-MODY。多于青少年或成年早期起病，但遗传自母亲的HNF1A 基因变异患者由于在宫内已经暴露于高糖状态可早至7 ～10 岁发病。由于HNF1A 在近端肾小管重吸收葡萄糖中发挥作用，在发展为糖尿病之前即可出现尿糖阳性，患者常常以体检发现尿糖为首发表现，如果不引起重视，容易漏诊［20］。与GCK-MODY 不同，患者在疾病早期空腹血糖可正常，以餐后血糖升高明显。随着年龄增长，其胰岛β 细胞功能逐渐减低，血糖进行性升高。HNF1A-MODY 患者对磺脲类药物非常敏感，SUR1 是HNF1A 对糖酵解和线粒体ATP 产生影响的下游，因此磺脲类药物可绕过HNF1A 变异诱导的β 细胞缺陷，直接激活下游信号促进胰岛素分泌［21］。患者对小剂量磺脲类药物就有可能出现低血糖反应，起始剂量应从常规剂量的25%开始［22］，缓慢增加剂量，建议利用动态血糖监测技术监测血糖，根据24 h 血糖波动情况进行精细化调整。小部分糖尿病病程较长（＞20年）的患者，最终可能需要加用胰岛素治疗。

HNF1A 基因变异导致的MD 孕期管理为：（1）孕母携带HNF1A 变异而胎儿未携带，孕母需应用胰岛素治疗；（2）孕母未携带而胎儿携带变异，宫内胰岛素分泌保持正常，通常不会影响出生体重，则不需要治疗［16］。

2.4 X-连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调（immune dysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy，X-linked syndrome，IPEX）综合征IPEX 综合征是由位于染色体Xp11.23 的FOXP3 基因半合子变异所致的免疫缺陷综合征，呈X-连锁隐性遗传，男性受累，女性多为无症状携带者。FOXP3 基因编码一种维持胸腺源性调节性T 细胞免疫耐受所需的必需转录因子，其缺陷导致免疫功能失调，从而出现自身免疫性糖尿病、肾病、肠病、湿疹等，常于早期死亡。部分患者有甲状腺功能异常、血小板减少、溶血性贫血或淋巴腺病等。患者需应用胰岛素治疗维持血糖正常，并使用免疫抑制剂如西罗莫司或类固醇激素治疗控制其他症状，而对于严重患者同种异体造血干细胞移植（HSCT）可能有效。近期有学者总结了96 例IPEX 综合征患者的治疗及预后，除了4 例轻症者，其余34 例和58 例分别给予免疫抑制剂治疗和HSCT，其中HSCT 患者随访中位时间2.7年（1 周至15年），总体生存率为73.2%，而接受免疫抑制剂治疗的患者随访中位时间4年（2 个月至25年，其中3 例小于7 个月），总体生存率为65.1% ，西罗莫司的疗效优于其他类型免疫抑制剂［23］。

该疾病男性患者的致病变异可遗传自母亲或自发变异。当母亲为携带者再生育时，其儿子有1/2 的风险患病，女儿有1/2 的概率是携带者。需要注意的是也有报道是由于母亲的生殖腺嵌合所致［24］。

2.5 硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征该病是由位于1q24.2 上的SLC19A2 基因变异导致的常染色体隐性遗传病。硫胺素主要通过细胞膜上两种高亲和力转运蛋白THTR1 和THTR2 转运到细胞中，它们分别由SLC19A2 和SLC19A3 基因编码。SLC19A2 基因变异导致THTR1 缺陷、硫胺素转运障碍，此时，大多数组织可通过THTR2 代偿，但THTR2 在胰岛β 细胞、骨髓和耳蜗等表达极低，上述细胞内硫胺素缺乏，临床上会出现糖尿病、巨幼细胞性贫血和感应性耳聋［25］，部分患者可合并血小板减少症、心脏异常、视力障碍（视神经萎缩、视网膜脱落等）和身材矮小等，发病年龄多为婴儿至6 岁，其中高血糖多在6 个月内出现，且胰岛功能障碍呈进行性加重，严重者可出现糖尿病酮症酸中毒；听力受损多在1 岁内出现，治疗不及时会进展至高频神经性耳聋。

本病需要应用大剂量硫胺素治疗，高浓度硫胺素可以通过被动扩散穿过细胞膜发挥作用，剂量为25 ～300 mg/d。近期有学者对32 例患者的研究显示硫胺素可缓解贫血和血小板减少，但无法逆转已经出现的耳聋，出现糖尿病的患者早期应用硫胺素治疗可停用胰岛素，但延迟治疗者则需要终身应用胰岛素［26］。硫胺素对贫血、糖尿病和耳聋的不同疗效可能反映了不同组织对硫胺素缺乏的敏感性的差异，但不同研究均显示越早治疗效果越显著［26-27］，因此早期识别本病非常重要。

3 总结

综上，MD 种类繁多，容易漏诊误诊，早期识别并行基因诊断可为患者提供更加精准有效的治疗，对家系内的其他糖尿病成员进行遗传学分析，明确病因可优化治疗方案及提供遗传咨询，对KATP 通道基因变异导致的NDM 尽早开始磺脲类药物治疗，才可能改善神经系统预后；对GCKMODY 患者需重视孕期管理；HNF1A-MODY 患者对小剂量磺脲类药物敏感，可利用动态血糖监测技术进行剂量精细调整；综合征型糖尿病需要重视胰腺外症状的治疗。目前对有特效治疗方法的MD 患者的治疗药物选择及剂量调整主要是参照国外的经验，期望未来积累更多的中国患者数据，更好地实施精准治疗。

【Author contribution】LI Xiuzhen designed and wrote the article.LIU Li wrote and revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.