脂肪因子Adipsin与2型糖尿病相关性的研究进展

白川民 杨会军 吴斌

1昆明医科大学第一附属医院内分泌科（昆明 650000）；2昆明退休干部休养所（昆明 650000）；3云南大学附属医院内分泌科（昆明 650000）

目前，全球约有5.37亿成人糖尿病患者，成年人的糖尿病患病率已高达10.5%，其中超过90%的糖尿病患者为2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）［1］。约3/4 的T2DM 患者在起病时伴有肥胖，多数的观点认为肥胖患者易引起胰岛素抵抗，促使糖耐量减低和T2DM 发生，可能与脂肪组织释放的脂肪细胞因子干扰胰岛素信号传导有关［2-3］。

根据脂肪组织在体内分布的差异，可分为皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue，SAT）与内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）。SAT 分布于真皮层与筋膜层之间，主要指积聚在臀部、背部及前腹壁等部位的皮下区域脂肪组织。VAT 位于腹腔内，主要包括大网膜脂肪组织、肠系膜脂肪组织以及生殖器周围脂肪组织等［4］。与SAT 相比，VAT 具有更多的炎症和免疫细胞，受更多的血管、神经支配［5］，此外还具有生成游离脂肪酸和摄取葡萄糖的能力，并且对肾上腺素能的刺激更为敏感［6］。多项研究证实VAT 比SAT 更易导致肥胖相关的代谢紊乱。与SAT 相比，VAT 能分泌更多的脂肪细胞因子Adipsin［7-8］。

尽管目前对Adipsin 作为补体因子D 有了相当了解，但是关于Adipsin 对血糖调控的影响和潜在机制仍不明确。基于前期大量文献调研，本综述将从临床研究到基础实验概述Adipsin 对血糖调控的影响及其潜在机制，旨在为脂代谢紊乱所致血糖升高的病理生理机制提供新的解释，并为T2DM 的诊断和治疗提供新的思路。

1 Adipsin 概述

Adipsin 作为脂肪细胞中首个被发现的脂肪因子，由COOK等［9］于1987年首次报道，事实上Adipsin是一种丝氨酸蛋白激酶，主要由脂肪细胞分泌，坐骨神经亦有少量产生。随着研究进展，Adipsin 被鉴定为补体因子D［10-11］，能够催化补体旁路途径（the alternative complement pathway，AP）的限速步骤［12］，被证明在缺血再灌注［11］和败血症［12］等病理过程中发挥着关键作用。在AP 中，Adipsin 能与补体C3b 结合切割因子B，从而催化C3a 转化酶（C3 convertase，C3bBb）的形成，其可作用于C3 以释放C3a［13-14］。除此之外，C3 亦可自发性水解形成少量的C3a。但Adipsin与糖代谢之间的关系尚不清楚。

2 Adipsin 与糖尿病的关系

2.1 Adipsin 水平与T2DM 患者胰岛β 细胞功能呈正相关笔者前期通过RayBiotechAAH-ADI-G1 脂肪因子抗体芯片探究了正常体质指数（body mass index，BMI）人群的脂肪因子分泌差异性，结果证实Adipsin 在VAT 中高表达，在SAT 中低表达，Adipsin 可能参与了机体代谢紊乱的发生发展［7］。此外，多项研究证实Adipsin 在β 细胞受损的T2DM患者中显著降低［15-16］。血浆Adipsin 水平与T2DM患者的空腹血糖水平呈负相关［17］。ZHOU 等［18］在不同糖耐量人群血清Adipsin 水平与胰岛β 细胞功能的研究中再次证实，T2DM 和糖调节受损患者的血清Adipsin 水平显著低于正常糖耐量组，Adipsin与腰臀比、游离脂肪酸、空腹血糖、2 h 空腹血糖、糖化血红蛋白、稳态模型评估胰岛素抵抗指数之间呈负相关，而与稳态模型评估β 细胞功能指数（homeostasis model assessment of pancreatic，HOMAβ）、高密度脂蛋白胆固醇、第一时相（0 ～10 min）胰岛素分泌曲线下面积、急性胰岛素分泌反应（acute insulin reaction，AIR）呈正相关。另外，经多元逐步回归分析证实了HOMA-β 和AIR 是血清Adipsin 的独立影响因素。在腹型肥胖患者的VAT和SAT 中，编码Adipsin 的CFD 基因的表达水平显著升高。在腹型肥胖和肥胖的非糖尿病患者中，脂肪组织产生的Adipsin 增加被视为使脂代谢正常化的代偿反应［19-20］。正如肠促胰岛素提供来自胃肠系统的提示一样，Adipsin 似乎沿着脂肪向胰岛轴传递信号。了解抑制Adipsin 表达的因素或许可以帮助制定改善代谢紊乱的策略。

2.2 敲除Adipsin 的动物模型胰岛素分泌障碍随着研究进展，糖尿病动物模型与β 细胞受损的T2DM 患者显示出相似地Adipsin 降低［21］。在长期高脂、高碳水化合物饮食（high fat and carbohydrate diet，HFD）条件下，Adipsin-/-小鼠的脂肪炎症程度较野生型（wild-type，WT）小鼠减轻，且巨噬细胞基因（Cd11b、Cd11c、F4/80、Mac2）和肥大细胞基因（Mcpt4、Cma1、Cpa3）表达降低，巨噬细胞、肥大细胞数量也显著减少。尽管Adipsin-/-小鼠比WT 小鼠更瘦，但表现出显著的葡萄糖耐量受损［22-24］。为评估Adipsin 调节胰岛素分泌的可能性，LO 等［24］在HFD 条件下测定了WT 和Adipsin-/-小鼠的胰岛素水平。与WT 小鼠相比，Adipsin-/-小鼠空腹胰岛素水平显著降低，葡萄糖刺激后胰岛素分泌水平仍低，从而证实Adipsin-/-小鼠胰岛素分泌不足。此外，研究人员也发现WT 和Adipsin-/-小鼠的胰岛形态、β 细胞面积以及胰岛相关巨噬细胞不存在显著差异。这些结果提示胰岛β 细胞分泌胰岛素需要Adipsin 的参与，Adipsin 在调控血糖方面可能是通过维持胰岛素分泌来发挥作用。

2.3 补充Adipsin的动物模型糖脂代谢状况改善在肥胖的遗传模型db/db 小鼠中Adipsin水平虽显著降低［25］，但值得注意的是这些小鼠的Adipsin 基因并没有遗传缺陷，表现出蛋白质表达的致病性损伤。以重组腺病毒为载体，分别将空白对照lacZ和Adipsin 转移至db/db 小鼠体内，结果显示这些载体均被肝脏吸收，肝脏在摄取Adipsin 腺病毒载体后分泌Adipsin 进入体循环。与注射lacZ 腺病毒空白载体组相比，注射Adipsin 的db/db 小鼠循环Adipsin 水平升高，且空腹胰岛素和葡萄糖诱导的胰岛素水平都显著增加，此外糖异生相关基因Pepck和G6pc 表达下调［24］。张磊［26］同样通过腺病毒载体将Adipsin 导入T2DM ZDF 大鼠模型中，以期评价脂肪因子Adipsin 的基因治疗效果，该结果表明Adipsin 可以有效降低T2DM ZDF 大鼠的空腹血糖、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和血清总胆固醇等，并且显著减低胰岛素抵抗指数。上述研究表明，以Adipsin 为导向的治疗可以增强胰岛素分泌，并具有治疗糖尿病和调节代谢稳态的作用。

2.4 Adipsin的潜在机制Adipsin主要通过脂肪组织分泌，并经血循环到达胰岛，Adipsin 在胰岛β 细胞附近与C3bBb 前转化酶复合体相遇。胰岛可能是转化酶原的特殊停靠位点，允许Adipsin 在转化为惰性C3a-desArg 之前局部放大C3a 的生成［27］。为进一步明确C3a 诱导胰岛素分泌的可能性，研究人员通过流式细胞仪证实了胰岛β 细胞中存在C3aR1，在存在C3a 的情况下对胰岛进行葡萄糖刺激胰岛素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）测定，其结果表明在高血糖状态下，急性施加C3a 可将胰岛素分泌提高30% ～40%，而Adipsin和C3 则不能增强GSIS。由此证实，C3a 是一种胰岛素促泌剂。相反地，从Adipsin-/-小鼠中分离出来的胰岛则不会受到C3a 的进一步刺激，可能与长期缺乏C3a 和（或）暴露在糖脂毒性环境中导致的胰岛受损有关。因此，Adipsin 可能通过C3a 激活其受体并刺激胰岛素分泌，从而改善体内葡萄糖稳态。Adipsin 或Adipsin 作用下的产物对维持胰岛健康极其重要。

LO 等［24］研究指出在低血糖的状态下，C3a 不会刺激β 细胞释放胰岛素，仅当葡萄糖水平升高时，C3a 才会增强胰岛素的分泌。由于C3a 具有防止低血糖发生的负反馈调节机制，这使得C3a 可能成为一种理想的研究靶点。另一方面，GÓMEZ-BANOY等［28］研究认为Adipsin/C3a降低了Dusp26，而Dusp26的抑制增加了胰岛素分泌并改善了血糖，同时通过阻断去分化和凋亡来保护胰岛β 细胞，使其免受凋亡。这就使得Adipsin/C3a 不同于胰岛素促分泌剂，后者与加速β 细胞衰竭有关，从而限制了该类药物在β 细胞严重受损的T2DM 患者中的应用［29-30］。总的来说，这些研究表明胰岛水平上C3a产生的调控和Dusp26 的抑制，可能代表了一种以β 细胞健康为目标的T2DM 新的治疗方法。

3 结语

目前，肥胖引起糖尿病的病理生理机制仍未完全阐明，可能与不同部位脂肪组织释放的脂肪因子差异性有关，其中VAT 较SAT 高分泌Adipsin。虽然Adipsin 是首个被发现的脂肪因子，但大多数文献将注意力集中于Adipsin 作为补体因子D，影响缺血再灌注和败血症等病理过程，而忽略了Adipsin 在糖尿病中的作用。

近年来，随着分子生物学技术的不断发展进步，脂肪因子Adipsin 成为糖尿病病理生理机制研究的新方向，将为脂代谢紊乱所致血糖升高的发病机制提供新的解释。Adipsin 作为脂肪细胞分泌的一种丝氨酸蛋白激酶，在保护胰岛β 细胞健康、维持胰岛素正常分泌、降低胰岛素抵抗和调控脂代谢稳态上发挥着积极作用。此外，Adipsin 和C3a可能是改善胰岛β 细胞功能、促进胰岛素分泌的新靶点。在今后的研究中应注意区分和比较1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、糖耐量异常、T2DM 等不同状态下的Adipsin 分泌情况，同时探究不同研究对象VAT、SAT 分泌Adipsin 的差异性，进一步建立Adipsin 与胰岛β 细胞功能之间的分子机制，以期为研发新的靶向降糖药提供扎实的理论基础，使Adipsin 和（或）C3a 为分子靶点的临床药物设计成为可能。

【Author contribution】BAI Chuanmin designed the study and wrote the article. YANG Huijun revised the article. WU Bin reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.