德谷胰岛素联合利拉鲁肽在血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的应用

段纬喆 王中京

华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院内分泌科（武汉 430012）

最新的流行病学调查表明，我国18 岁及以上人群糖尿病患病率较高，而糖尿病的知晓率、治疗率和控制率均偏低，虽情况逐步有所改善，但仍处于较低水平［1］。中国患者通常启动胰岛素治疗较晚，大多数糖尿病患者在开始启动胰岛素治疗时糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）［2］水平较高。临床上常有一些患者，每日应用较大剂量的胰岛素联合较多种类的降糖药物，血糖仍然控制差，糖化血红蛋白难以达标。这类患者可以认为是“血糖控制不佳”患者或“难治性糖尿病”［3］。这类患者因为长期的高血糖导致胰岛功能不断恶化，且多伴有血糖大幅度波动情况，这类患者的血糖管理是临床降糖治疗的难题，因此有研究的价值。既往，对于血糖控制不佳患者的处理方法主要集中在使用胰岛素泵或多次胰岛素皮下注射的强化降糖方案，这类治疗方案有一定临床效果［4］，但是总体成本较高，患者依从性欠佳，总体疗效欠佳［5］。探索寻找一种效果好，治疗成本低且患者依从性好的治疗方案是十分必要的。人胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）及其类似物利拉鲁肽，通过促进肠道分泌胰岛素、促进β 细胞分泌胰岛素、抑制α 细胞分泌胰高血糖素来达到降糖目的，并且因其具有延缓胃排空，抑制食欲从而降低体重［6］。利拉鲁肽具有较为理想的降糖效果［7］。德谷胰岛素主要通过增强肝脏合成肝糖原和脂肪酸发挥降糖作用［8］。利拉鲁肽和德谷胰岛素两者联合，理论上是既可以降低患者血糖，也有较高的患者依从性。临床上我们创新性的采用利拉鲁肽联合德谷胰岛素治疗血糖控制不佳的2 型糖尿病患者，观察到该治疗方案有效，不良反应少，且有降糖之外的获益。

1 资料与方法

1.1 临床资料入组2021年1-12月在华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院内分泌科住院治疗的血糖控制不佳的2 型糖尿病患者60 例，按照随机数字表法分为试验组与对照组，每组30 例。试验组男16 例，女14 例，年龄52 ～68（59.93 ±8.05）岁；病程6 ～14（10.27 ± 3.59）年；其中合并各种糖尿病并发症患者有25例；有糖尿病家族史患者5 例；对照组男16 例，女14 例，年龄51 ～69（60.03±8.56）岁；病程7 ～14（10.70±3.05）年；合并各种糖尿病并发症24 例；有糖尿病家族史6 例；两组患者基础情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究方案经医院伦理委员会审查通过［伦理审查号：院—市卫健委-伦2021（11）］，本研究具体实施方案，患者家属均签署临床研究知情同意书。

1.2 病例选择标准（1）入组标准：①患者符合1999年WHO、IDF 公布的2 型糖尿病诊断标准；②患者年龄＞18岁且＜70岁；③所有患者已经在内分泌专科医生指导下规范治疗超过3 个月，使用3 种口服药物或2 种口服药加1 种及以上胰岛素，胰岛素单日用量超过40 U/d，血糖仍然控制不理想：空腹血糖≥8.0 mmol/L 和/或餐后2 h血糖≥15.0 mmol/L，3个月内两次糖化血红蛋白检测≥9%。（2）排除标准：①心肝肾脑等重要脏器严重或急性疾病状态患者；②糖尿病高血糖高渗状态、糖尿病酮症酸中毒患者；③合并肿瘤患者；④对研究药物有过敏史患者；⑤不能配合治疗和随访的患者。

1.3 治疗方法入组患者均在专业医生指导下规范化治疗。试验组治疗方案：德谷胰岛素注射液（诺和诺德公司产品）皮下注射，每晚睡前1 次，初始剂量每天10 U，每天根据患者当天空腹血糖水平变化情况调整胰岛素用量，每次调整2 ～4 U。利拉鲁肽注射液（诺和诺德公司产品）起始剂量每天0.6 mg，每天1 次，注射时间不限，与进餐无关，但每日需固定时间点皮下注射，1 周后增加到1.2 mg/d，根据患者血糖，剂量可增加至1.8 mg/d。对照组治疗方案：甘精胰岛素注射液（赛诺菲公司产品）皮下注射，每晚睡前1 次，初始剂量每天10 U，每天根据患者当天空腹血糖水平变化情况调整胰岛素用量，每次调整2 ～4 U。谷赖胰岛素注射液（赛诺菲安万特制药有限公司产品）初始每天用量与长效胰岛素相当，并按照1/3，1/3，1/3 比例平均分配到三餐，每餐前0 ～15 min 内或餐后立即皮下注射给药，谷赖胰岛素用量调整根据患者餐后血糖水平变化每2 天调整1 次，每次调整2 ～4 U。两组均治疗和观察12 周。

1.4 指标观察分别于治疗前和治疗后第12 周计算基础胰岛素用量及治疗前后体质指数（BMI）变化。抽取空腹静脉血，检测空腹血糖、空腹胰岛素，酶联免疫法检测糖化血红蛋白、空腹血清C 肽（FCP），血清2 h C 肽（2hPCP）。以稳态模型法计算的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5［9］。

1.5 两组临床疗效比较（1）比较两组血糖达标人数比例：即在患者入组治疗12 周时统计达标人数比例。评价标准分为A，B，C 三种：A 标准表示临床疗效为显著有效：空腹血糖＜6.0 mmol/L、餐后2 h 血糖＜7.8 mmol/L、糖化血红蛋白＜6.5%。B 标准表示临床疗效为有效：空腹血糖6.0 ～7.8 mmol/L，餐后2 h 血糖7.8～10.0 mmol/L，糖化血红蛋白复查9.0%以下。C 标准表示临床疗效为无效：血糖及糖化血红蛋白未达到B 标准。治疗总的有效率=（A 标准达标例数+B 标准达标例数）/总入组例数×100%［10］。

1.6 研究设计该研究为前瞻性、随机、开放对照、单中心临床研究。以入组患者治疗后12 周时间或患者治疗后临床疗效达到有效或显著有效为主要终点，以患者出现前述排除入组标准情况时即为次要终点。

1.7 统计学方法运用SPSS 25.0 统计软件。计量资料以表示，各组数据比较采用方差分析，组间两两比较采用t检验；计数资料以百分比表示，数据比较采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后基础胰岛素用量、血糖水平、糖化血红蛋白及C 肽比较治疗前两组空腹血糖、糖化血红蛋白及C 肽水平比较，差异均无统计学意义；治疗12 周后，对照组和试验组基础胰岛素用量分别为（14.73 ± 2.243）、（11.43 ± 1.960）U，与治疗前相比均减少。治疗后对照组和试验组空腹血糖分别为（6.97 ± 0.40）、（6.97 ± 0.36）mmol/L，糖化血红蛋白水平分别为（7.30 ± 1.13）%、（7.25 ±1.12）%，较治疗前均降低（P＜0.05），两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组FCP、2hPCP 均升高，且试验组高于对照组（P＜0.01）。治疗后HOMA-IR 对照组升高，试验组降低，而且低于对照组（P＜0.01）（表1）。

表1 对照组与试验组空腹血糖、糖化血红蛋白、FCP、2 hPCP、HOMA-IR 水平比较Tab.1 Comparison of FPG，HbA1c，FCP，2 hPCP，HOMA-IR levels between the control group and the test group ±s

表1 对照组与试验组空腹血糖、糖化血红蛋白、FCP、2 hPCP、HOMA-IR 水平比较Tab.1 Comparison of FPG，HbA1c，FCP，2 hPCP，HOMA-IR levels between the control group and the test group ±s

组别对照组（n = 30）试验组（n = 30）t/P 对照组内值t/P 试验组内值t/P 治疗后组间值时间治疗前治疗后治疗前治疗后空腹血糖（mmol/L）11.67 ± 1.96 6.97 ± 0.40 11.34 ± 1.90 6.97 ± 0.36 11.942/＜0.01 13.287/＜0.01 1.543/0.134糖化血红蛋白（%）10.98 ± 1.24 7.30 ± 1.13 10.92 ± 1.13 7.25 ± 1.12 10.670/＜0.01 11.675/＜0.01 0.388/0.701 FCP（mmol/L）1.68 ± 0.30 1.88 ± 0.28 1.68 ± 0.35 2.41 ± 0.37 1.817/0.08 26.050/＜0.01 8.757/＜0.01 2hPCP（mmol/L）4.55 ± 0.23 4.64 ± 0.25 4.50 ± 0.22 6.06 ± 0.27 1.938/0.06 21.165/＜0.01 23.76/＜0.01 HOMA-IR 4.07 ± 0.26 4.20 ± 0.27 4.18 ± 0.27 3.64 ± 0.30 0.278/0.783 13.130/＜0.01 6.998/＜0.01

2.2 两组BMI 变化及治疗后基础胰岛素用量比较两组治疗前BMI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后试验组BMI 低于对照组，基础胰岛素用量少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 对照组与试验组患者BMI、基础胰岛素剂量比较Tab.2 Comparison of body mass index and basic insulin dosage between the control group and the test group ±s

表2 对照组与试验组患者BMI、基础胰岛素剂量比较Tab.2 Comparison of body mass index and basic insulin dosage between the control group and the test group ±s

组别对照组（n = 30）试验组（n = 30）t/P 对照组内值t/P 试验组内值t/P 治疗后组间值时间治疗前治疗后治疗前治疗后BMI（kg/m2）23.95 ± 1.82 23.81 ± 1.74 24.09 ± 1.77 23.03 ± 1.34 0.291/0.773 2.546/0.016 2.340/0.026基础胰岛素用量（U）14.73 ± 2.243 11.43 ± 1.960 5.598/0.000

2.3 两组临床疗效比较对照组显著有效7 例，有效18 例，无效5 例，总有效率83.3%（25/30）；试验组显著有效21 例，有效8 例，无效1 例，总有效率96.67%（29/35），试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2= 15.37，P＜0.01）。

2.4 两组不良反应发生率比较两组患者均无严重低血糖事件发生（血糖＜1.1 mmol/L），试验组患者在治疗过程中没有发生低血糖事件，对照组患者中有3 例发生了轻度低血糖（2.2 mmo/L＜血糖＜2.8 mmol/L），两组的低血糖事件通过组间比较，差异存在统计学意义（P＜0.05）。试验组有4 例患者存在轻度胃肠道不良反应，主要表现为恶心、腹胀、腹泻等，患者这些胃肠道不良反应均在1 周左右逐渐耐受或缓解。在治疗过程中，试验组和对照组患者均未观察到肝脏及肾脏损伤、胰腺炎等不良反应。

3 讨论

糖尿病控制不佳患者通常表现为：糖尿病病史长、基础情况欠佳、血糖波动幅度大，采用过多种降糖方案，包括口服药联合胰岛素或胰岛素泵等方法，血糖仍然控制很差。其生理特点表现是为胰岛β 细胞功能差，分泌胰岛素减少，而胰岛α细胞分泌胰高血糖素增高，患者动态血糖监测可表现为血糖脆性大，血糖波动幅度大，忽高忽低，低血糖反应频发，而血糖大幅度上下波动，会加重糖尿病患者血管内皮的损伤，增加心脑血管等疾病的风险［11］。

甘精胰岛素在临床降糖治疗中已经广泛应用；而德谷胰岛素是超长效胰岛素，其具有独特的分子结构，形成可溶性的多六聚体长链，在注射的部位形成胰岛素的储库，缓慢而持续地释放出德谷胰岛素单体进入血循环，从而实现超长效的作用时间，能够有效地降低糖化血红蛋白，安全达标率更高，使得严重的低血糖发生率显著降低，特别是降低夜间的低血糖，故本试验中针对血糖控制不佳的糖尿病患者血糖波动大的特点选择这两种长效胰岛素，能减少低血糖风险。有研究［12-13］表明，单就降糖效果而言，德谷胰岛素和甘精胰岛素是一致的，没有明显差异，这一点与本研究中两组糖化血红蛋白改善无明显差异的结果是相符合的。但是有研究［14］表明德谷胰岛素总体降血糖效果优于甘精胰岛素。试验组选择德谷胰岛素，原因在于德谷胰岛素的半衰期长达25 h，作用时间超过42 h，每天1 次注射，2 ～3 d 即可达稳态。达到稳态时，血清药物浓度的波峰/波谷波动小，这使得德谷胰岛素作用更为平稳，能更好地控制血糖的大幅度波动［15-16］。

利拉鲁肽通过激活其受体，以葡萄糖浓度依赖性的方式，既促进胰岛素分泌，又抑制了胰高糖素分泌，因此有效降低高血糖同时低血糖风险较低，目前其安全性、有效性已被普遍证实［17］。同时利拉鲁肽还通过抑制肝脏葡萄糖的生成、抑制胃排空、抑制食欲、减轻体质量、改善代谢以及作用于某些信号通路抑制β-细胞凋亡等机制来降低血糖水平［18］。还有研究［19］表明，利拉鲁肽在对2型糖尿病患者进行治疗过程中可以作用于细胞内ATP-钾离子通道，减轻血管损伤，延缓动脉粥样硬化进程，有心血管保护作用。目前认为，胰岛素抵抗，因为其降低靶细胞对胰岛素的敏感性，使机体血糖水平出现异常上升［20］。利拉鲁肽通过降低患者体质指数，增加糖尿病患者胰岛素的敏感性，从而使胰岛素作用更好的发挥，总体上降低患者血糖达标时所需胰岛素用量。本研究中，治疗后试验组BMI 低于对照组，试验组基础胰岛素用量也少于对照组（P＜0.05）的结果证明了这一点。HOMAIR 常常被用来评估机体胰岛素抵抗水平，如果HOMA-IR 降低，说明机体对胰岛素的敏感性增高，患者胰岛功能发生了改善［21］。在本研究中治疗后，对照组HOMA-IR 升高，试验组HOMA-IR 降低且低于对照组，代表胰岛素释放水平的FCP、2hPCP，试验组高于对照组（P＜0.05），说明两组治疗虽均有效果，但是含有利拉鲁肽的降糖方案中，患者胰岛素抵抗情况好转，胰岛功能有了明显改善。

有Meta 分析指出，2 型糖尿病患者在单独应用利拉鲁肽或在原有降糖方案基础上加用利拉鲁肽治疗后，平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）明显低于未加用利拉鲁肽的对照组，说明利拉鲁肽具有降低2 型糖尿病患者血糖波动的作用，其机制可能与利拉鲁肽可修复胰岛细胞功能、降低胰岛素抵抗、减轻2 型糖尿病患者体重、减少2 型糖尿病患者血糖达标时胰岛素用量有关［22］。此外，利拉鲁肽因为通过抑制摄食中枢，增加饱腹感，延缓胃排空，改善患者的BMI［23］，也正好抵消了使用胰岛素导致体质量增加的副作用。本研究中，试验组使用德谷胰岛素联合利拉鲁肽的降糖方案治疗血糖控制不佳的糖尿病患者，观察到治疗后试验组BMI 低于对照组，差异有统计学意义（P＜O.05）。

在用药方案整体安全性方面，两组均为未出现严重低血糖事件。对照组中出现3例轻度低血糖情况，在本研究中和试验组差异有统计学意义。但也有文献报道［24］，在入组了1 609例使用基础胰岛素治疗，口服或不口服稳定剂量的降血糖药物，且至少符合一个低血糖风险标准的糖尿病患者，随机分为甘精胰岛素治疗组和德谷胰岛素两个治疗组。两组分别治疗后随访至88周，以此来评估两种基础胰岛素在2 型糖尿病患者中的低血糖发生率，最后结论认为，两组总体低血糖发生率上没有差异。由此可推测，本研究中两组低血糖发生率有统计学差异目前不排除与样本量以及观察时间较短有关。试验组中利拉鲁肽所致的恶心、腹胀、腹泻等症状大部分较轻微，且和利拉鲁肽使用剂量相关。这些有胃肠道不良反应症状患者大部分在维持治疗的情况下，这些症状的明显减轻，未出现因胃肠道不良反应导致治疗停止的情况。这与其他联合药物使用利拉鲁肽的降糖方案中的情况是相似［25］。

综上所述，德谷胰岛素与利拉鲁肽联合用药，不仅可以使这类血糖控制不佳的患者血糖控制良好、平稳，最重要的是能改善胰岛功能，降低体质量以及给予患者心血管保护等更多降糖之外的益处［26］，而且该降糖方案不良反应少，患者治疗依从性提高，具有很好的临床推广价值，但本研究样本量有限，观察时间较短，在长期稳定血糖方面何种方案更有效，还有待进一步观察与研究。

【Author contributions】DUAN Weizhe performed the experiments and wrote the article.WANG Zhongjing designed the study and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.