新型降糖药物治疗2型糖尿病的研究进展

杨燕 卓见 申红霞 韩瑞敏 王珍 王德峰

1河北工程大学临床医学院（河北邯郸 056000）；2河北工程大学附属医院内分泌科（河北邯郸 056000）

近几十年来，我国经济蓬勃发展，糖尿病患病率显著升高。据国际糖尿病联盟数据显示，2021年，全球20 ～79 岁人群的糖尿病患病率为5.366 亿人，预计到2045年将上升至7.832 亿人，其中中国20 ～79 岁人群的糖尿病患病率排名第一［1］。我国以T2DM 为主，约占总人群的90%［2］。尽管目前有12 个不同类别的抗糖尿病药物可供选择［3］，但中国仅有49.2%的T2DM患者达到糖化血红蛋白＜7.0 %的控制目标［2］。患者长期处于高血糖状态，会并发多种并发症，严重影响患者的生活质量。传统降糖药物在临床应用中出现低血糖、胃肠道反应等不良反应较为常见，且当患者出现糖尿病并发症时，传统降糖药物选择面窄。因此为了更好地控制血糖，减少不良反应的发生，延缓或减轻糖尿病并发症，需要新的抗糖尿病药物。本文综述了目前糖尿病管理策略中已上市具有治疗潜力的新靶点药物，以期为治疗2 型糖尿病提供更多的药物选择。

1 新型降糖药物与传统降糖药物作用机制

目前已批准用于治疗T2DM 的药物有12 类：双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、DPP-4i、SGLT-2i、GLP-1RA、胰岛素、α-葡萄糖苷酶抑制剂、多巴胺能拮抗剂、胆汁酸螯合剂、苯茴酸类衍生物促泌剂、amylinomimetics。磺脲类和双胍类药物是1950-1990年代T2DM 的唯一口服降糖药物。1990年后推出了两类新的口服抗糖尿病药物：α-葡萄糖苷酶抑制剂和PPARγ 激动剂。2005-2022年间出现了其他类别的糖尿病药物，最重要的是钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT-2i）、二肽基肽酶-4 抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）、Tirzepatide、Dorzagliatin、Imeglimin、Chiglitazar。其中美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会最新发表的共识报告建议将SGLT-2i 、DPP-4i 和GLP-1RA 作为T2DM 的二线治疗［4］。

T2DM 发病机制尚不明确，其主要病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降（胰岛素抵抗）伴胰岛β 细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌相对减少。与T2DM 的病理生理缺陷有关的协同因子包括胰腺β 细胞（胰岛素分泌减少）、胰腺α 细胞（胰高血糖素分泌增加）、肝脏（肝葡萄糖输出增加）、肌肉（葡萄糖摄取减少）、脂肪组织（脂肪分解增加）、肾脏（葡萄糖再吸收增加）、肠道（肠促胰岛素作用减少）和大脑（食欲调节障碍）［5］。因此不同类别的抗糖尿病药物通过作用于不同的靶点发挥抗糖作用（图1）。

图1 不同类别的抗糖尿病药物通过作用于不同的靶点发挥抗糖作用Fig.1 Different classes of antidiabetic drugs exert anti-glucose effects by acting on different targets

1.1 传统降糖药物作用靶点传统降糖药物包括双胍类、噻唑烷二酮类药物、磺脲类和α-糖苷酶抑制剂。其中双胍类作用机制包括：激活AMPK［6］，抑制肝脏腺苷酸环化酶［7］，抑制线粒体甘油-3-磷酸脱氢酶［8］，提高GDF15 水平［9］，细胞内蛋白质结合铁水平的变化［10］。二甲双胍降低肝脏葡萄糖生成［11］。磺脲类药物与胰岛β 细胞中的磺酰脲受体-1 结合，导致ATP 抑制的K 通道K+ir6.1 关闭，从而启动电生理变化，触发胰岛素分泌［12］。噻唑烷二酮类药（TZDs）物激活脂肪组织转录因子PPAR γ；TZDs 促进脂肪组织中甘油三酯的储存，同时减少甘油三酯在肝脏和肌肉中的沉积，从而增加胰岛素敏感性［13］。α-糖苷酶抑制剂通过抑制低聚糖和双糖水解成单糖来延迟小肠碳水化合物的吸收［14］，因此α-糖苷酶抑制剂用于降低2 型糖尿病患者的餐后血糖水平。

1.2 新型降糖药物作用靶点DPP-4 抑制剂降解GLP-1 和GIP 等肠促胰岛素，最终导致胰岛素分泌减少和内脏脂肪组织代谢异常；另一方面，DPP4通过GLP-1 的降解来调节餐后葡萄糖［15］。GLP-1受体激动剂具有共同的作用机制：GLP1RA 与胰岛β 细胞上的GLP1 受体结合，增加高血糖诱导的胰岛素分泌，在高血糖或正常血糖时抑制胰高血糖素分泌，胃排空减慢，防止餐后血糖大幅升高，减少热量摄入和体质量［16］。SGLT2 通过抑制近端肾小管钠和葡萄糖的重吸收，尿糖降低使HbA1c 水平下降，体质量减轻。利钠可以降低血压，预防充血性心力衰竭［17］。

2 新型降糖药物

2.1 肠促胰岛素激素肠促胰岛素激素，主要是胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP），以葡萄糖依赖的方式释放到循环中，并促进胰岛素分泌。肠促胰岛素激素占餐后胰岛素分泌总量的50% ～70%［18］。GLP-1 由L 细胞分泌，见于回肠、结肠和直肠［19］。其生理作用是通过促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌、减慢胃排空和抑制胰高血糖素的分泌来调节餐后血糖。在糖尿病患者中，胰岛素对GLP - 1 的反应减弱。鉴于GLP1 对葡萄糖稳态的积极作用，与其受体结合或优化其活性是治疗高血糖的合理治疗靶点［16］。GIP 主要在十二指肠和近端肠道的K 细胞中释放［19］。与GLP-1 一样，GIP 以葡萄糖依赖的方式增强胰岛β 细胞分泌胰岛素，但它并不以同样的方式抑制胰高血糖素的分泌。

2.1.1 GLP-1 受体激动剂用于治疗2 型糖尿病的GLP-1 RA（艾塞那肽）于2005年被批准应用于临床，后被进一步开发，以产生有效的化合物制剂，克服半衰期短的问题。2008年后，所有GLP-1 RA（艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽及司美格鲁肽）被批准用于治疗T2DM，并于我国上市。目前GLP-1受体激动剂有每日2 次注射（艾塞那肽）、每日1 次（利拉鲁肽）或每周1 次（度拉糖肽、司美格鲁肽）。2019年9月批准了一种可每日口服的索马鲁肽制剂，其临床效果接近每周1 次的皮下制剂［20-21］。适用于T2DM 伴心血管及肾病患者［22］，其在控制餐后血糖、糖化血红蛋白、减轻体重等方面作用显著［23］，这些GLP-1受体激动剂可以抑制炎症反应，从而抑制IR。总之GLP-1 受体激动剂代表了一种广泛使用的T2DM治疗选择，这类药物通常不会引起低血糖，除非与其他药物联合使用。对于确诊ASCVD 或有高ASCVD 风险指标的T2DM 患者，即年龄≥55 岁伴LVH 或颈动脉、冠状动脉或下肢动脉狭窄＞50%或CKD 的患者，ADA 指南建议考虑利拉鲁肽、索马鲁肽或度拉糖肽。对于无临床ASCVD 的患者，通常使用长效药物与短效药物来适应患者的便利。如果需要注射治疗来降低糖化血红蛋白，可以在胰岛素治疗前考虑GLP-1 RA，如果HbA1c 目标仍未达到，则添加基础胰岛素。与胰岛素的组合可能会在一定程度上改善胰岛素相关的体重增加。GLP-1 RA 的副作用主要是胃肠道反应，包括恶心，呕吐和腹泻。

2.1.2 DPP-4 抑制剂DPP-4 抑制剂目前在我国上市的包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀，已成为T2DM 的全球治疗药物。DPP-4 抑制剂是一种低分子量口服药物，可快速特异性抑制DPP-4 活性。DPP-4 是一种丝氨酸蛋白酶，可裂解和灭活肠促胰岛素激素（GLP-1 和GIP），在葡萄糖和胰岛素代谢中起主要作用［24］。所有获批的DPP-4 抑制剂似乎具有相似的血糖功效，导致HbA1c 降低。其作用包括保护心血管，降低动脉粥样硬化，保护肾脏功能，改善肾的纤维化与降低蛋白尿［25］。鉴于其GLP-1 介导的葡萄糖依赖性作用机制，DPP-4 抑制剂低血糖的风险较低。总之DPP-4 抑制剂在临床上使用频繁，具有良好的副作用，并且从CV 角度来看是中性的。已观察到肾脏获益，主要与利格列汀有关。

2.1.3 GLP-1 和GIP 双受体激动剂Tirzepatide（替西帕肽）是一种新型双葡萄糖依赖性GIP 和GLP-1 受体激动剂，2022年5月13日，美国首次批准替西帕肽用于改善成人T2DM 患者的血糖控制，作为饮食和运动的辅助治疗手段。与GLP-1RA 治疗相比，替西帕肽可以同时改善β 细胞功能和胰岛素敏感性［26］。与安慰剂和其他降糖药物相比，tirzepatide 在血糖控制和体质量减轻方面显示出明显优势，同时可以降低患心脏病的风险，具有可接受的安全性和耐受性［26-27］。

2.2 SGLT-2 抑制剂SGLT-2 抑制剂于2014年1月被美国批准上市，标志着SGLT-2 抑制剂的正式诞生。目前达格列净、卡格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净以及托格列净被批准用于T2DM。SGLT2 是一种钠依赖性葡萄糖转运体，主要表达于肾脏近曲小管上皮，负责大部分（＞90%）的过滤葡萄糖重吸收。研究表明SGLT-2 抑制剂可降低患者血糖、减轻体质量、降低尿酸、保护心血管及肾脏功能［28-29］。SGLT2 抑制剂对降低IR 和保护胰腺β 细胞功能具有有益作用。总的来说SGLT2 抑制剂是非常有用的抗糖尿病药物，不仅可以降低葡萄糖，还可以改善T2DM 患者的心肾预后。重要的是，恩格列净和达格列净也适用于射血分数降低型心力衰竭。此外，达格列净适用于患有或不患有T2DM 的慢性肾脏病患者，而卡格列净适用于患有糖尿病肾病的T2DM 患者。

2.3 葡萄糖激酶激动剂（GKA）Dorzagliatin 是一种新型的变构葡萄糖激酶激活剂，通过调节胰腺中的胰岛素和肠道中的GLP-1，同时优化肝脏中的葡萄糖和胰岛素信号来控制T2DM 患者的肝脏葡萄糖代谢［30］。2022年10月，中国国家药品监督管理局批准多格列艾汀片（Dorzagliatin，HMS5552）上市，其获批适应症包括未经药物治疗的2 型糖尿病患者，或者在单独使用二甲双胍血糖控制欠佳时，与二甲双胍联合使用，治疗成人2 型糖尿病。Dorzagliatin 作为一种新型降糖药物显示了良好的降糖作用（降低餐后血糖、糖化血红蛋白），改善患者的β 细胞功能，且证实其对T2DM 合并慢性肾脏病患者具有临床获益，保障了2 型糖尿病患者的需求［30-33］。这为GKA 作为2 型糖尿病治疗候选药物的研究提供了广阔的前景。

2.4 ImegliminImeglimin 属于Glimins 新型降糖药，以线粒体生物能量学为靶标，是一种具有独特潜力的药物，因为它能够靶向T2DM 中受影响的多个器官系统（胰腺、肝脏和骨骼肌）［34］。2021年6月，imeglimin 在日本首次获准用于T2DM。Imeglimin 的作用机制涉及增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）和保护β 细胞；增强胰岛素作用，抑制肝脏葡萄糖输出和改善胰岛素信号在肝脏和骨骼肌的表达。在细胞和分子水平上，Imeglimin 可能涉及纠正线粒体功能障碍，降低氧化应激和防止细胞死亡。其次Imeglimin 还针对T2DM 的一个关键原因：细胞能量代谢缺陷［35］。这种潜在的作用模式是独特的，并已被证明与其他主要的治疗类别不同，包括双胍类、磺脲类和GLP-1RA。研究表明其减少β 细胞凋亡和抑制肝脏糖异生，同时改善骨骼肌葡萄糖摄取［36］。Imeglimin 目前可用于单药治疗，或与其他降糖药物联合使用，特别是二甲双胍、GLP-1RA 或DPP-4 抑制剂［37］。研究比较了imeglimin 与安慰剂的疗效，结果显示每日2 次方案优于每日1 次方案，其中1 000 mg bid 方案在降低糖化血红蛋白方面优于对照组［37］。一些关键的Ⅲ期试验已经完成，研究表明其导致的血糖降低和治疗的安全性和耐受性具有重要意义［37］。

2.5 PPARsChiglitazar 是一种新型的PPAR α/γ/δ泛激动剂，2021年10月19日，中国国家药品监督管理局批准西格列他钠（Chiglitazar）上市。PPARs是配体激活的核激素受体转录因子。它们的亚型包括PPAR-α（肝脏、肌肉和心脏）、PPAR-γ（脂肪组织和血管内皮细胞）和PPAR-δ（全身分布广泛）在能量代谢中发挥重要作用。其中PPAR-δ 调节能量消耗，而PPAR-γ 介导其储存。PPAR-γ 激动剂，通过增加脂联素、GLUT4 表达增强胰岛素敏感性，并对抗脂肪细胞中肿瘤坏死因子（TNF）-α的作用，这些作用导致减少肝脏糖异生和增加肌肉和脂肪中胰岛素依赖性葡萄糖摄取。研究表明其降低血糖是明显的，尽管低血糖、体质量增加和水肿在Chiglitazar 中相对更常见，但总体不良事件在所有组之间是相当的，没有重大的安全性问题［38］。

3 总结与展望

目前治疗T2DM 药物的数量正在增加，并且T2DM 药物治疗取得了重大进展。虽然目前没有治愈T2DM 的药物，但通过改变生活方式，增加运动以及使用现有及新研发的新靶点药物，T2DM 患者血糖可以恢复到正常或接近正常水平。由于人口老龄化的加重，慢性病的防治工作迫在眉睫。糖尿病作为一种常见的慢性疾病，如果患者不积极控制血糖水平，可引起一系列并发症。特别是在中国，随着糖尿病发病率的快速上升，对新型口服降糖药物的需求也越来越强劲。因此，笔者认为有必要汇总新型降糖药物，并探索新的潜在抗糖尿病药物的最新数据。本综述提供了每一类重要的降糖药物的关键点，并深入了解了哪些治疗方案是成功的，以及目前在临床开发中探索的新机制。

【Author contribution】YANG Yan collected the literature and wrote the article. ZHUO Jian，SHEN Hongxia，HAN Ruimin collected and organized the literature. Wang Defeng and WANG Zhen formulated the article ideas and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.