S-氯胺酮镇痛作用的临床应用进展

李俊杰 冯艳 孙德峰

大连医科大学附属第一医院麻醉科（辽宁大连 116011）

国际疼痛研究协会（International Association of the Study for Pain，IASP）将疼痛定义为一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历［1］。外科手术术后疼痛是临床常见问题。在美国超过80%的患者遭受术后疼痛，但却只有不到50%的患者获得了充分的疼痛管理［2］。术后疼痛治疗不当不仅导致术后近期预后较差，而且增加了发展为术后持续性疼痛（persistent postsurgical pain，PPSP）的风险。据统计，普通外科手术后10% -50%的患者术后疼痛持续超过1 个月，其中2% ～10%的患者继续经历严重的慢性疼痛［3］。氯胺酮是一种由右旋（S-）和左旋（R-）氯胺酮组成的外消旋体，自1970年以来一直在临床应用［4］。在急性围手术期疼痛的多模式管理中，氯胺酮可用作辅助治疗，以改善疼痛并减少阿片类药物的术后需求。S-氯胺酮对NMDA 受体的亲和力高于外消旋化合物，因此产生麻醉和镇痛作用所需的剂量更低。S-氯胺酮作为镇痛剂的效力分别是外消旋体和R-异构体的2 倍和4倍［5］。因此，S-氯胺酮在围术期镇痛的应用具有良好的前景。本文将对S-氯胺酮的镇痛机制以及其在围术期镇痛应用方面的研究进展作以综述。

1 S-氯胺酮的镇痛机制

S-氯胺酮是一种具有镇痛作用的手性环己酮，其镇痛机制主要是对NMDA 受体的非竞争性抑制作用。S-氯胺酮对NMDA 受体的抑制作用主要从两方面体现，一是作为通道阻滞剂有效缩短通道开放时间，二是作为变构调节剂减少通道开放频率。此外，S-氯胺酮还可与阿片受体、单胺受体、腺苷受体、胆碱能受体及其他嘌呤受体相互作用，并且由离子通道介导发挥局部麻醉作用。正负向调节胆碱能和胺能系统，从而介导阿片系统的敏化以及内源性镇痛系统活性的增强。然而，不同的系统并不是孤立地发挥作用，而是在各个层面相互作用［6］。使得S-氯胺酮在抑制术后急性疼痛中发挥重要作用，其中它对NMDA 受体的作用似乎对急性疼痛的调节最为重要。同时NMDA受体中的NR2B 亚基的酪氨酸磷酸化与炎症性痛觉过敏的发生和发展密切相关，使用S-氯胺酮可以防止该亚基中酪氨酸磷酸化的增加，从而抑制中枢敏化，减少痛觉过敏的发生［7］。从急性疼痛到慢性疼痛的转变以及随后疼痛状态的维持是一个复杂的生理过程，其中NMDA 受体发挥关键作用［8］。因此S-氯胺酮的另一个特性是它有助于预防慢性疼痛。在动物研究中也发现S-氯胺酮通过抑制疼痛刺激引起的长时程增强（long-term potentiation，LTP）而预防慢性疼痛［9］，即使在远低于麻醉剂量范围（0.25 mg/kg）的剂量下仍观察到这种效果［10］。同时S-氯胺酮通过对与疼痛发展相关的基因表达的影响、小胶质细胞和星形胶质细胞的激活以及对突触的结构和功能的影响来限制疼痛的慢性化［6］。因此，S-氯胺酮的急性和慢性镇痛作用都被认为是由NMDA 受体介导产生。

2 术后急性疼痛

术后疼痛管理不当会增加术后不良事件的风险，因此减少术后疼痛对提高患者的康复质量至关重要。WANG 等［11］分析了12 项随机对照研究，发现静脉注射亚麻醉剂量下（≤0.5 mg/kg）的S-氯胺酮作为全身麻醉的辅助手段可有效辅助镇痛，在术后短时间内降低疼痛强度和阿片类药物需求。

2.1 骨科手术大型骨科手术后的疼痛持续影响患者的幸福感和满意度。据统计，骨科医生是2010年美国开具阿片类药物处方量第三高的医生［12］。而患有慢性疼痛和阿片类药物依赖的患者术后发生痛觉过敏的风险更高，并且对阿片类药物的需求可能是未使用阿片类药物患者的3 倍，同时发生疼痛的风险也随之增加［13］。因此，NIELSEN 等［14］进行了一项随机对照试验，选择接受腰椎融合手术的阿片类药物依赖的慢性疼痛患者，术中给予0.5 mg/kg S-氯胺酮，并以0.25 mg/（kg·h）的速率持续输注直至手术结束，结果发现试验组相比对照组会减少最初24 h 内阿片类药物的消耗。同时两组在术后不良反应方面无明显差异，但S-氯胺酮组中有1 例患者在术后24 h 内经历了10 次幻觉。而对未接受过阿片类药物治疗的患者在腰椎融合手术中静脉输注S-氯胺酮，发现无论输注较低［0.12 mg/（kg·h）］还是较高［0.6 mg/（kg·h）］剂量的S-氯胺酮均能降低术后48 h 内的阿片类药物消耗量。虽然其疼痛缓解的效果是暂时的，但良好的初始疼痛管理对于降低慢性术后疼痛的风险是显著的。S-氯胺酮对术后恶心呕吐和中枢神经系统不良事件发生率并没有显著影响［15］。不同于术中给药，BRINCK 等［16］比较了腰椎融合术后24 h 内通过患者静脉自控镇痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）给予羟考酮和三种不同剂量的S-氯胺酮或安慰剂作为佐剂对术后羟考酮消耗量的影响。发现在术后的PCIA 中以1∶0.75 的比例添加羟考酮与S-氯胺酮，可有效降低术后24 h 的羟考酮总消耗量。并且在停止应用S-氯胺酮后很长时间内仍有显著的阿片类药物节约效应，且各组间不良事件无显著差异。S-氯胺酮不仅可以作为全身麻醉的辅助镇痛剂，也可以作为局部麻醉剂在关节腔内注射。研究发现，在全膝关节置换术中，与生理盐水组相比，关节腔内应用0.25 mg/kg S-氯胺酮组的患者术后疼痛评分较低，并且抢救性镇痛药的使用更少，首次使用时间更长，不良反应也很少见［17］。S-氯胺酮作为椎管内麻醉的辅助用药也具有明显的镇痛作用。研究发现在膝关节置换术中，应用罗哌卡因腰段硬膜外麻醉的患者在术后24 h 和48 h 的休息和运动期间的VAS 评分要高于使用S-氯胺酮（0.25 mg/kg）和罗哌卡因硬膜外麻醉的患者，并且在术后48 h 内使用罗哌卡因麻醉的患者也比使用S-氯胺酮和罗哌卡因麻醉的患者消耗更多的罗哌卡因，且各组间不良事件相似［18］。综上，在骨科手术围术期静脉及局部应用S-氯胺酮均可降低术后疼痛评分，减少阿片类药物消耗，不良事件无差异。但仍需扩大样本量进一步确定最佳的给药剂量和时间。

2.2 腹部手术ARGIRIADOU 等［19］对硬膜外和全身麻醉下行腹部大手术的患者进行了一项随机试验，比较了切皮前单一静脉注射S-氯胺酮以及在切皮前和术中重复使用S-氯胺酮的镇痛效果。结果发现重复接受S-氯胺酮治疗的患者在苏醒后、术后3 h 和6 h 的疼痛评分低于接受安慰剂的患者，且额外镇痛剂的需求更少。与安慰剂相比，单次和重复注射S-氯胺酮后24 h 额外非甾体抗炎药的累积消耗量较少，并且重复接受S-氯胺酮治疗的患者醒后的情绪要优于其他组，也没有观察到相关副作用。一项随机对照研究也表明，与安慰剂相比，腹腔镜胆囊切除术中持续输注0.3 mg/（kg·h）S-氯胺酮能更好地控制术后疼痛，减少吗啡需求。并且两组间不良反应的发生率也没有显著差异［20］。同时另一项研究表明，使用最小剂量S-氯胺酮［无起始推注加0.015 mg/（kg·h）持续输注48 h］与常规低剂量S-氯胺酮［0.25 mg/kg 起始推注加0.125 mg/（kg·h）持续输注48 h］一样有效缓解疼痛，而且最小剂量方案也与较低的精神障碍和其他副作用风险相关。因此术中以0.015 mg/（kg·h）的速率输注S-氯胺酮可能是一种有效的低风险的平衡围术期镇痛的补充方法［21］。有研究将S-氯胺酮复合舒芬太尼自控静脉镇痛用于老年患者腹腔镜直肠癌根治手术，发现其镇痛效果良好，可减少舒芬太尼用量，且不良反应发生率更低，有助于患者早期康复［22］。综上，S-氯胺酮作为腹部手术全身麻醉的辅助镇痛剂时，具有良好的镇痛效果，减少术后镇痛药的消耗，无明显不良反应发生，并且改善患者情绪，促进患者快速康复。

2.3 心血管手术心脏手术后的疼痛可能很剧烈，需要使用大剂量的阿片类药物，然而，阿片类药物的应用也与许多不良反应有关，而S-氯胺酮可以作为阿片类药物的辅助药物，缓解术后疼痛。有研究表明，接受75 μg/kg S-氯胺酮静脉推注，然后连续输注1.25 μg/（kg·min）48 h，可减少冠状动脉旁路移植术患者术后48 h 内阿片类药物的消耗。同时接受S-氯胺酮治疗组的患者满意度更高。但S-氯胺酮组有4 例患者在输注过程中出现短暂的幻觉［23］。因此在进行心脏手术的患者中应谨慎地应用S-氯胺酮。有必要进一步确定最佳的输注速率，以实现所需的镇痛效果，同时减少拟精神病不良反应的发生率。

2.4 胸科手术开胸手术会对机体产生强烈的伤害性刺激，术后镇痛需要持续数周。MENDOLA等［24］发现在开胸手术麻醉诱导期开始将S-氯胺酮作为佐剂连续输注60 h，S-氯胺酮组显著减少了术后抢救性镇痛药的使用，说明其可以更好地控制术后急性疼痛。S-氯胺酮静脉注射给药也没有产生任何重大副作用。ARGIRIADOU 等［25］在开胸手术切皮前给予0.5 mg/kg S-氯胺酮，术中0.4 mg/（kg·h）持续静脉输注，术毕联合罗哌卡因椎旁神经阻滞的镇痛方法，发现联合应用S-氯胺酮的试验组比应用帕瑞昔布联合罗哌卡因或单独应用罗哌卡因组提供更好的术后早期疼痛缓解，并且减少术后吗啡的需求，无严重不良事件的发生。同时有研究表明相比硬膜外单独应用罗哌卡因，硬膜外持续输注亚麻醉剂量的S-氯胺酮可提供开胸手术术后更好的镇痛效果，没有患者出现拟精神病副作用［26］。在胸外科手术中，区域麻醉结合多模式的药物治疗，可优化镇痛效果并将阿片类药物的副作用降至最低限度。S-氯胺酮可能是多模式镇痛的合适选择。但对于术后慢性疼痛发生率的方面缺乏研究数据，尚待进一步研究。

2.5 妇产科手术在妇科手术中，应用S-氯胺酮不仅可以缓解疼痛，而且还可以改善患者的抑郁症状。WANG 等［27］选择行腹腔镜改良根治性子宫切除术的417 例宫颈癌患者，术中静脉注射不同剂量S-氯胺酮及外消旋氯胺酮，发现在亚麻醉剂量下，0.5 mg/kg 和0.25 mg/kg S-氯胺酮均能改善有轻度或中度抑郁症的宫颈癌患者术后的短期抑郁和疼痛，且效果优于同剂量外消旋氯胺酮，且并发症发生率无统计学差异。有研究表明在开腹子宫切除患者切皮前静脉注射0.25mg/kg S-氯胺酮，术后15 min 的疼痛评分较低，但并不会降低术后24 h 的吗啡消耗量。同样，使用低剂量S-氯胺酮不会增加镇静、阿片类药物相关和拟精神病的副作用［28］。综上，对于有抑郁症状的患者行妇科手术时，使用S-氯胺酮可能会受益于其抗抑郁作用。

硬膜外分娩镇痛是目前最常用的分娩镇痛方式，联合全身性应用S-氯胺酮可增强镇痛效果。有研究表明在剖宫产手术中，用布比卡因椎管内麻醉后，肌内注射0.5 mg/kg S-氯胺酮，在胎儿出生后，以2 μg/（kg·min）持续静脉输注12 h，与安慰剂组相比，S-氯胺酮可以减少术后吗啡的消耗量并延长吗啡的镇痛时间。分娩后1 h，在S-氯胺酮组中仅观察到短暂的轻微副作用［29］。该研究证明S-氯胺酮在剖宫产手术中应用是安全的，并且不影响母乳喂养。有研究结果表明，在择期剖宫产中应用罗哌卡因腰麻加单次静脉推注0.15 mg/kg S-氯胺酮可以诱导睡眠，减少手术干预引起的内脏牵引疼痛，并消除剖宫产患者的紧张感，而不会增加不良事件的风险。并有助于减少腰麻时19.7%的罗哌卡因消耗，降低低血压和低血压相关不良反应的发生率。因此在剖宫产手术中应用超低剂量S-氯胺酮取得了令患者满意的镇痛效果和更快的下肢活动恢复［30］。HAN 等［31］将S-氯胺酮［0.01 mg/（kg·h）］作为PCIA 中的佐剂应用于剖宫产术后，发现S-氯胺酮可显著降低剖宫产后14 d内产后抑郁的发生率，并在48 h 内缓解疼痛，而不会增加不良反应发生率。在一项回顾性队列研究中也发现在剖宫产术后的PCIA 中额外添加0.2 ～0.5 mg/kg S-氯胺酮有利于控制疼痛和改善产后抑郁。此外，使用S-氯胺酮可以减少吗啡的消耗并无明显不良反应发生。低剂量和高剂量S-氯胺酮对术后疼痛和抑郁的改善相似。考虑到S-氯胺酮诱发的潜在不良事件，低剂量S-氯胺酮可能更适合行剖宫产的患者［32］。综上，分娩过程中肌内注射亚麻醉剂量的S-氯胺酮可减少产妇术后吗啡消耗量，且不影响母乳喂养。静脉使用S-氯胺酮有利于疼痛缓解并改善产后抑郁，且无明显不良反应发生。但尚未有研究证明剖宫产时静脉注射S-氯胺酮对婴儿中枢神经系统无影响，因此在静脉注射S-氯胺酮时需考虑其潜在不良反应的发生。

3 慢性疼痛

3.1 慢性疼痛综合征在美国，超过20%的成年人患有慢性疼痛，其中8%患有强烈的慢性疼痛［33］。慢性疼痛每年都会影响越来越多患者的生活质量。复杂区域性疼痛综合征Ⅰ型（complex regional pain syndrome，CRPSⅠ）是一种慢性疼痛综合征，在局部创伤或手术治疗后，出现一个或多个肢体的剧烈疼痛，常伴有残疾、行动不便和生活质量下降。DAHAN 等［34］将60 例CRPSⅠ型患者随机分配接受100 h 的S-氯胺酮或安慰剂输注。结果表明长期S-氯胺酮治疗可有效缓解CRPSⅠ型患者的疼痛，其镇痛时间比治疗期延长50 d。说明当氯胺酮分子不再存在时，镇痛作用持续存在并缓慢减弱。这可能与长期NMDA 受体脱敏有关。且在治疗期间没有出现重大副作用。同时有回顾性研究表明在一组患有难治性疼痛的CRPS 患者中，低剂量静脉注射S-氯胺酮治疗7 d 可有效缓解疼痛，并在2 d 内观察到治疗效果。在输注结束后4 周，仍有大约一半的患者受益于低剂量S-氯胺酮给药后的疼痛缓解，但S-氯胺酮组中约一半的患者出现头晕等副作用［35］。一个病例报告报道了1例非癌性慢性疼痛综合征的患者在鞘内注射吗啡耐受的情况下，额外持续鞘内应用S-氯胺酮（41.5 mg/d）治疗24 d 后疼痛减轻50%以上，并且吗啡用量逐渐减少，无明显戒断现象。同时在鞘内持续输注S-氯胺酮期间没有引起任何临床相关的副作用［36］。纤维肌痛是一种原发性慢性多维疼痛疾病，目前尚无治愈性治疗方法。中枢致敏现象被认为是纤维肌痛的病因机制之一。因此S-氯胺酮对于纤维肌痛的辅助治疗可能具有一定效果［37］。而且除了静脉注射的给药方式，有研究表明在治疗慢性疼痛时，口服相对较小剂量的S-氯胺酮是重复静脉给药的可行替代方案［38］。综上，长时间静脉输注S-氯胺酮可能会减少CRPSⅠ型患者的疼痛，但头晕等相关副作用增加。阿片类药物耐受的慢性疼痛综合征患者可能受益于S-氯胺酮的镇痛作用，减少阿片类药物耐受或成瘾的风险。但相关研究尚少，需要进一步研究证实S-氯胺酮对慢性疼痛综合征的镇痛效果。

3.2 癌性疼痛慢性癌症性疼痛是难治的，当阿片类药物无法缓解疼痛时，有必要寻找一种辅助药物。有研究发现重复皮下注射0.5 mg/kg S-氯胺酮可安全有效地缓解姑息治疗癌症患者的疼痛和抑郁症状，且无明显相关副作用［39］。因此皮下注射S-氯胺酮的给药方式似乎是安全且耐受性良好的。鼻内应用S-氯胺酮被FDA 批准用于治疗难治性抑郁症，但其在慢性癌痛中仍未有应用。FERNANDES 等［40］计划对慢性阿片类药物难治性疼痛的患者使用鼻内S-氯胺酮进行治疗，这项研究可能会扩大慢性疼痛患者的治疗选择，从而提高他们的生活质量并减少阿片类药物的使用。同时有研究表明对于遭受严重心理困扰的姑息治疗患者可能会受益于S-氯胺酮的积极抗焦虑作用［41］，但样本量小，仍需要进一步研究证明。综上，目前S-氯胺酮治疗慢性癌症性疼痛的治疗效果尚无共识，仍需要大规模高质量的研究来证明其有效性和安全性。

3.3 慢性手术后疼痛慢性手术后疼痛（chronic postsurgical pain，CPSP）定义为手术后手术区域疼痛发展或强度增加，持续超过愈合过程（即至少3 个月），并且不能由其他原因（如感染、恶性肿瘤或已存在的疼痛状况）更好地解释。CPSP 的患病率在所有手术后约为10%，其严重程度足以导致实质性的功能障碍［42］。因此，减少术后慢性痛的发生至关重要。NIELSEN 等［14］进行的随机对照试验发现，S-氯胺酮明显改善接受腰椎融合手术患者术后6 个月的背痛。并且研究者在一年后的随访中发现术中使用S-氯胺酮可以减少手术后1年的疼痛和镇痛药使用，并提高患者术后的劳动能力［43］。说明S-氯胺酮对术后疼痛可能具有长期影响。但荟萃分析表明根据目前的证据，迄今为止仍没有一种可以预防手术后慢性疼痛的药物被推荐临床使用［44］。因此，需要更多的研究来确定S-氯胺酮对术后慢性疼痛的作用。

4 总结

综上所述，S-氯胺酮在术后急性疼痛管理中具有良好的镇痛效果，对抑郁症患者能够发挥其独特的抗抑郁优势，并且能够缓解患者的慢性疼痛，提高患者的生活质量。使用亚麻醉剂量的S-氯胺酮，患者的拟精神副作用发生较少。此外，通过预先服用苯二氮卓类药物可以进一步降低这些不良事件的风险。因此，S-氯胺酮在镇痛方面具有广阔的前景。但其发挥良好镇痛作用的给药剂量及方式难以统一，在慢性疼痛中的作用仍需研究进一步证实。同时S-氯胺酮在国内近几年才开始应用，临床应用经验尚少，尤其是术后镇痛的相关应用仍缺乏大样本多中心的临床研究。这就需要麻醉医师不断探索S-氯胺酮的合理配伍和最佳使用方案，在安全应用的前提下发挥其镇痛优势。

【Author contributions】LI Junjie consulted relevant references and wrote the article. SUN Defeng and FENG Yan revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.