连方教授辨治卵巢储备功能减退女性卵泡发育障碍的经验探析*

山东中医药大学

鞠文涵 李 园△ 赵 帅 相 珊 连 方△(济南 250000)

提要 连方教授系岐黄学者，全国名中医，在治疗女性生殖疾病方面匠心独运。卵巢储备功能减退(DOR)影响10%的育龄女性，俨然成为生殖医学界亟待解决的难题。连方教授治疗DOR卵泡发育障碍从卵巢为“生殖之肾”“奇恒之脏”出发，以补肾益精为助长卵泡发育的中医切入点，结合卵泡生长的时空机制，临床以二至天癸方为基本方，根据经后期卵泡发育特点化裁用药，配合暖宫全息腔内理疗，助长卵泡发育成熟，收效良好。

正常情况下，卵巢储备功能在30岁开始下降，35岁起迅速下降。卵巢储备功能减退(DOR)是指卵泡数量上的减少和卵母细胞质量的下降，临床常以基础卵泡刺激素(FSH)>10 mIU/mL且<25 mIU/mL，或抗苗勒管激素(AMH)<1.1 ng/mL来诊断[1]。目前学术界认为DOR与年龄、遗传、免疫、社会与环境、医源性损伤等因素相关[2]，但尚未完全明确。近年来DOR的发病呈上升、年轻化趋势，然而目前尚无有效的药物治疗。DOR不仅引起月经量减少、月经紊乱、闭经等生殖内分泌功能障碍，提前出现绝经相关的症状亦会影响患者的生活质量，在体外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期中DOR患者表现出较正常储备功能女性更低的获卵数、正常受精数、优质胚胎数、累计活产率[3]，严重影响女性生育能力，俨然成为生殖医学界的难题。

连方教授系国家中医药领军人才岐黄学者，全国名中医，在全国中医系统内创办第一家获批开展辅助生殖技术的中西医结合生殖与遗传中心，从事中医妇科、生殖与遗传临床工作40年，学验丰富，不落窠臼，对疑难杂病的诊治匠心独运，临床疗效满意。现将连教授诊治DOR卵泡发育障碍的经验探析如下。

1 发病机制探讨

1.1 脏腑肾虚为本 连教授认为DOR女性卵泡发育障碍临床所表现出的月经周期紊乱、闭经、不孕等诸不适皆因肾-天癸-冲任-胞宫轴功能异常运作。《傅青主女科》曰：“经本于肾。”肾主生殖，肾主导生殖生理活动的全过程，五脏六腑为肾主生殖提供精血等物质基础。卵巢为奇恒之脏，亦藏亦泻，卵泡则为卵巢藏泻功能的基本单位。精血相互资生，相互转化，是卵泡生长发育的物质基础。在肾的主导下，卵巢所藏之精血长养卵泡，成熟后肾气鼓舞推动其顺利排出。然而DOR女性多肾气衰惫，天癸损耗，精血亏虚，致卵泡生长缺乏物质基础，不能发育成熟；阴损及阳，肾阳虚弱，诱发排卵的动力不足，卵泡排出障碍或不排卵。加之现代女性社会心理压力大，易致肝气郁结，气滞血瘀，亦或肝气郁而化火，血得热而下行，煎熬阴精血液致阴血更虚，卵巢失养；亦或素体脾虚或肥胖之体，脾中清阳之气不升，饮食水谷难以运化，气血不生，或是痰湿浊邪阻滞冲任；亦或七情六淫伤及冲任、宿疾及脏、胞宫虚冷而血滞成瘀，脉络瘀滞，影响排卵。综上所述DOR核心病机为精血亏虚，卵巢藏泻失司，涉及肾肝脾三脏，肾虚为本。

1.2 生殖之肾虚损为标 连教授提出卵巢为“生殖之肾”“奇恒之脏”，卵泡为有形之物，为精血所化。连教授认为DOR女性临床表现出的卵泡发育异常、排卵障碍当属肾阴不足、血海空虚，所致卵巢元精不足而无力供养卵泡发育，阴损及阳，阳虚而无力推动卵泡排出。下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴的激素分泌正常是卵泡发育良好的前提条件，DOR女性基础生殖内分泌往往表现出高FSH、低雌二醇(E2)的特点，这是由于肾精亏虚，卵巢无法在卵泡期集聚肾中阴阳，无法正常募集卵泡进入卵泡池，且由于精血匮乏，卵巢无法化生精微物质，分泌功能亦不足，削弱了对垂体的负反馈，生成过量的FSH。连教授认为助长卵泡发育的中医切入点必须重视调补肾阴肾阳以恢复卵巢的正常藏泻功能，经后期补肾益精，结合卵泡生长的时空机制，帮助优势卵泡发育成熟，排卵前顺势补肾助阳，以助卵泡顺利排出。

1.3 冲任胞宫失煦为害 连教授认为DOR的发病与先天禀赋不足或后天获得性因素关系密切，胞脉空虚涩滞，冲任胞宫失煦，久而成瘀，局部气血失和，卵泡失去生长发育的动力，而至卵巢功能逐渐衰退。因于先天者，往往脾肾两脏俱虚，脾胃化生的水谷之精的无以补充培育肾精，互为因果，冲任胞宫失去气血供养、阳气温煦，虚寒不孕，卵巢亦失去正常藏泻的动力；因于后天者，或因他病累及免疫损害，或因卵巢局部手术使组织大量丢失，机体气血耗损，冲任胞宫虚寒，孕卵发育失常。连教授认为针对冲任胞宫失煦的病机特点，不仅要通过中药内补冲任胞宫之虚，还要充分利用外治方法作用于局部，使气血畅通，阴阳调和，卵巢生理功能恢复，从而促进受孕。

2 临床诊疗分析

2.1 依据病情辨证施治 连教授认为DOR女性临证多以肾虚为主要证型，兼夹脾虚、肝郁、痰湿、血热、血瘀之证。治疗时始终注意顾护阴血，施以补肾填精、滋阴养血之法，同时配伍理气化浊之品避滋腻之弊，佐少量助阳之品，顾护阴阳之平衡，助阴血之化生；兼见眠差，心肾不交者，需清心安神、交通心肾；兼夹痰湿者见小腹作胀，形体肥胖，辅以行气健脾、燥湿化痰；兼夹肝郁者多急躁易怒或情绪抑郁，加疏肝理气之品，同时要加强心理疏导；兼见血瘀者见经行不畅、经量较少、点滴不下或经血有块，辅以活血化瘀之法，以期激活脉络瘀滞的静止态，促进胞宫胞脉通畅。

2.2 补肾填精益天癸 连教授临证治疗DOR常用二至天癸方为基本方，由菟丝子、女贞子、墨旱莲、枸杞子、白芍、熟地黄、川芎、制香附、当归、炙甘草而成，为二至丸与四物汤的合方化裁。菟丝子、女贞子补益肝肾、滋养精髓，既补阴，又益阳，共为君药；墨旱莲、枸杞子、熟地黄滋补肝肾精血为臣药；当归补血活血，川芎行气活血，香附疏肝解郁，白芍养血调经共为佐药；甘草补脾益气，调和诸药，为使药。全方补肾益阴、调理冲任，使肾精充盛，冲任气血旺盛，月经信而有期，胎孕可成。连教授在经后期常结合卵泡生长的时空机制进行加减用药，具体而言：经后早期阴长缓慢，精以养阴，历时约5～7 d，用药宜滋肾养血，以血养阴，可加重当归、白芍、熟地黄的用量，肝肾亏损严重者加血肉有情之品如龟板、鳖甲；经后中期卵泡渐长，阴长阳消渐显，历时3～5 d，治宜滋阴助阳，促进阴长，可加小剂量助阳药物如肉苁蓉、川续断、红花，小以促之，以阳气升动促使阴长重阴；经后晚期卵泡趋于成熟，阴精亦迅速达到高水平，历时约1～3 d，当滋阴助阳，阴阳并重，可加杜仲、仙灵脾、续断以助阳气鼓动排卵。

2.3 暖宫全息腔内理疗 连教授临床诊疗DOR女性卵泡发育障碍时，将暖宫全息腔内理疗作为常规治疗方法，配合汤药，取得良好效果。患者月经净后即进行暖宫全息腔内理疗，每周2～3次，每次25 min。耳穴压豆选肾、卵巢、内分泌、神门、肾上腺。经皮穴位电刺激取穴：气海、子宫(双)、天枢(双)、三阴交(双)。配合盆腔治疗仪，将消毒的电极加热棒深入至阴道后穹窿，小腹部放置电极。耳在生理病理上与经络、脏腑密切相关，刺激耳穴可通经活络、协调脏腑功能。体穴气海属“阴脉之海”的任脉，又为元气之海，刺激此穴可温助下焦之阳气，助长卵巢功能；子宫穴调补胞宫，助于内膜转化；刺激天枢即可近治调理下焦气机，又可充壮后天脾胃，脾胃健，气血充，卵泡发育之精充；三阴交为足三阴经交汇之处，刺激此穴补肝肾、益脾胃、和气血，协调三脏以助卵巢收藏。暖宫全息腔内理疗是传统针灸结合全息理论、人体生物电、远红外辐射治疗，既可近治使气血畅通，阴阳调和，改善卵巢收藏功能，助长卵泡发育，提高胞宫容受性，又可调补全身气机。

2.4 制定个体化治疗方案 连教授认为DOR发病涉及复杂的内分泌代谢及遗传机制，来诊时患者虽主诉各异，但月经不调、不孕之核心病机皆因卵泡发育障碍亦或排卵失常。治疗之目的，以恢复阴血为本，以鼓动肾气为要，调整脏腑环境改善卵巢功能，达到改善临床症状、恢复周期月经、恢复正常排卵、妊娠之渐进疗效。患者来诊时需结合生殖激素、妇科彩超等辅助检查评估卵巢功能；应用中药调节脏腑气血阴阳，顺应卵巢中卵泡发育规律；月经干净后配合暖宫全息腔内理疗中医特色疗法，每周2～3次；同时应用外源性雌孕激素补充替代作用于卵巢，可负反馈调整HPO轴；配合生活饮食调摄，减少熬夜，强身健体，以期收效。而对于多年不孕的DOR女性，连教授认为重在创造有利的生殖内环境，子宫输卵管造影(HSG)示输卵管通畅者可另加用促排卵药物以刺激卵泡发育，配合超声下监测卵泡、指导同房以助孕；HSG示输卵管不通畅、或通畅而连续药物促排卵治疗多个周期仍未妊娠者，尽早行中西医结合辅助生殖技术助孕。

3 典型验案

张某，女，27岁，已婚，服装厂职工，2021年4月6日初诊。主诉：未避孕未再孕3年。病史：夫妇结婚1年，性生活正常(2～3次/月)，2018年4月因计划外妊娠于孕10 w行清宫术，此后未避孕未再孕至今。2020年10月、11月因经间期出血行中药调理，效可。平素自觉腰膝痠耎，夜间汗多，两目、阴道干涩，纳可，入睡难、眠浅易醒，二便调。月经史：15岁初潮，20～35 d一行，6 d净，月经量少、色红、质稠，无经行腹痛。LMP：2021年4月4日。孕产史：G1A1。诊之舌红、少苔，脉弦细。阴道超声示：子宫内膜0.47 cm，右侧卵巢：2枚0.2 cm卵泡，左侧卵巢：1枚0.4 cm(张力欠佳)、1枚0.2 cm卵泡。实验室检查示：FSH：28.28 mIU/mL，促黄体生成素(LH)：11.98 mIU/mL，E2：9.21 pg/mL，孕酮(P)：0.45 ng/mL。中医诊断：不孕证，月经先后不定期(肝肾亏损证)。西医诊断：继发性不孕症。处方：(1)4月8日 戊酸雌二醇片(补佳乐)1 mg po QD×10 d；(2)4月8日 二至天癸方加减(醋香附12 g，当归、菟丝子各15 g，川芎12 g，枸杞子15 g，熟地黄24 g，旱莲草、酒女贞子各15 g，炒白芍12 g，炙甘草6 g，浮小麦、山茱萸、夜交藤、远志各12 g)水煎服400 mL日1剂×10 d；(3)月经干净后暖宫全息腔内理疗QOD(隔日1次)。嘱4月16日复诊。二诊(2021年4月16日)：患者服药后夜间汗出减少，眠可，腰膝痠耎缓解。阴道超声示：右卵巢：2枚小卵泡，左卵巢：1枚1.45 cm卵泡，另探及1枚小卵泡。处方：(1)补佳乐1 mg po QD×3 d；(2)上方改熟地黄12 g，加红花、杜仲各12 g×3 d；(3)暖宫全息腔内理疗ST(立即)。嘱4月19日复诊。三诊(2021年4月19日)：患者现无明显不适。阴道超声示：右卵巢：2枚小卵泡，左卵巢：1枚1.85 cm卵泡。实验室检查：LH：10.15 mIU/mL，E2：310.25 pg/mL，P：0.32 ng/mL。处方：(1)戊酸雌二醇片(补佳乐)1 mg po QD×12 d；(2)注射用绒促性素 4 000 IU im st；(3)红花逍遥颗粒3 g po TID×2 d；(4)暖宫全息腔内理疗ST；(5)4月21日参芪寿胎丸方(潞党参15 g，菟丝子18 g，阿胶11 g，桑寄生15 g，制香附12 g，炙黄芪15 g，盐杜仲18 g，炒白术、炒白芍各12 g，盐续断15 g，炙甘草6 g)水煎服400 mL日1剂 ×12 d；(6)4月21日 黄体酮软胶囊200 mg po QN×10 d。嘱夫妇隔日同房，14 d后自测尿妊娠试验，阳性尽早复诊。四诊(2021年5月3日)主诉：停经30 d，腰痠2 d，阴道少量褐色分泌物0.5 d。今晨自测尿妊娠试验阳性，今日血激素示：E2：129.96 pg/mL，P：12.70 ng/mL，人绒毛膜促性腺激素β(β-HCG)：352.45 mIU/mL。处方：(1)地屈孕酮片10 mg po BID×7 d；(2)上方去阿胶，加苎麻根、旱莲草各15 g 水煎服400 mL日1剂×7 d。此患者常规黄体支持配合中药固肾安胎至孕12 w NT(胎儿颈项透明层的厚度)正常。

按：此患者素体肾精亏虚，自月经初潮伊始即见月经先后不定期、量少，肾精化肝血，亦需肝血的滋养，肾精与肝血，荣损相关，肾不藏精、肝血化生乏源引起肝肾两亏，故可见两目与阴道干涩等症。由于卵巢无以藏精血以供养卵泡，月经周期紊乱，更难以受孕，辅助检查亦示卵巢功能下降，故以补肾益精中药以填充冲脉血海，随着卵泡生长逐渐加以助阳之品顾护阴阳之平衡，使得癸水阴血、阴精充实，卵泡成熟；在经后早期用少量雌激素，以补充自身不足，调整卵巢功能以助卵泡生长；同时配合暖宫全息腔内理疗，改善局部血液运行，调和气血，激发卵泡生长。经间期活血通络，促进局部的冲任胞脉血气活动，排出卵子。经前期是胚胎着床期，DOR女性由于自身卵巢分泌激素紊乱，在补肾助阳、激发阳气、补益冲任的同时，宜配合外源性孕激素以提高健固黄体。在妊娠早期更是注意补肾益气、理血调冲至胎孕健固。

4 小结

约有10%的育龄期女性患有DOR，这严重影响了她们的生育能力。目前西医治疗DOR采用免疫疗法、激素替代、供卵试管婴儿、原始卵泡体外激活技术等治疗[4-7]，但其在临床成功率、安全性等方面仍有待考究。

目前课题组前期研究表明二至天癸方可通过上调Wnt通路中Wnt2、β-catenin因子表达[8]，上调PI3K/AKT通路PI3K、p-AKT蛋白表达，下调Bad蛋白表达[9]，降低Fas通路中FasL、Fas、Caspase3、Caspase8蛋白表达[10]，以促颗粒细胞增殖，抑制凋亡，改善卵子质量，并能够提高高龄IVF女性优质胚胎率[11]。另有研究表明针灸可以下调 LncMEG3的表达抑制PI3K/AKT/mTOR通路，减少颗粒细胞自噬并使其增殖正常化[12]。腔内理疗可以促卵泡发育、提高子宫内膜容受性，改善肾虚型IVF-ET患者的临床治疗结局[13-14]。由此，中药二至天癸方配合暖宫全息腔内理疗可能通过抑制卵巢颗粒细胞凋亡以起到助长卵泡发育的作用。

连方教授临床经验丰富，中西结合融会贯通，治疗DOR女性卵泡发育障碍以补肾益精中药结合暖宫全息腔内理疗的诊治方式，即可针对病机调整患者全身之阴阳，协调脏腑经络以助卵巢收藏，又可在卵泡期通过局部刺激助长卵泡发育，提高胞宫容受性，依据现代医学评估卵巢功能，灵活配合西药治疗，帮助患者孕育新的生命。