乳糖酶基因C/T-13910 多态性与腰椎骨密度关系的meta分析

何 杰，张森元

(1.蕲春县青石镇桐梓卫生院创伤外科，湖北 黄冈 435329；2.蕲春县株林镇达城卫生院，湖北 黄冈 435323)

乳糖不耐受症是由于肠乳糖酶水平降低而乳糖不转化为半乳糖和葡萄糖的病症[1]。未消化的乳糖会引起胃肠道不适，通常这类人群会选择避免食用牛奶及其他奶制品，因而也降低了钙的摄入量。Enattah等[2]发现了乳糖酶根皮苷水解酶基因(2q21)上游的13 910 bp处存在NT_022135.15：g.25316568G>A多态性，导致乳糖酶活性降低，这种多态性现在统一称为乳糖酶-13910。Obermayer-Pietsch等[3]报道了奥地利绝经后妇女的乳糖酶基因C/T-13910多态性与钙的摄入量有关，从而影响骨密度，最终影响腰椎骨折发病率。虽有多项探讨乳糖酶C/T-13910多态性与腰椎骨密度之间关系的研究，但结果并不一致，且研究的专注性不够。本研究对乳糖酶基因 C/T-13910多态性与腰椎骨密度关系进行meta分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 通过检索Web of Science、PubMed、Embase、中国知网、万方等数据库，检索时间截至2021年10月1日。关键词包括：lactase、lactose、mutation、variant、polymorphism、fracture、BMD、bone mineral density等。英文检索式为：(“lactose” or “lactase”)and(“polymorphism” or “variant” or “mutation”)and(“bone mineral density” or “BMD” or “fracture”)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)探讨乳糖酶基因 C/T-13910多态性与腰椎骨密度的关系；(2)数据可提取，并能够用于计算加权平均差(WMD)；(3)中英文文献。排除标准：(1)数据不齐全；(2)研究对象非人类；(3)重复发表的文献。

1.3 文献筛选和数据提取 初步筛选得到的文献由第一作者阅读摘要并将符合基本条件的文献纳入本meta分析。由2名研究者独立阅读并交叉核对，不符合的数据共同再次提取并核实。资料提取包括文献的基本信息(作者、出版年份、国家)，研究对象信息(年龄、人种)，TT、TC、CC基因型信息(人数、骨密度)，骨密度表型类型。

1.4 统计学方法 采用Stata 11.0软件进行统计分析，变量以WMD和95%CI表示。异质性检验采用Q检验，若研究结果间存在明显异质性(P<0.1，I2≥50%)，则采用随机效应模型，否则将采用固定效应模型；采用Egger检验和漏斗图分析发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入文献的基本情况 根据关键词初检索获得文献22篇，剔除病例报道、综述和meta分析等不能提取数据的文献11篇，再剔除不能用于分析LCT C/T-13910与腰椎骨密度关系的文献4篇，最终获得7篇英文文献[3-8，2]，包含8个研究，共8740例研究对象，均为高加索人种。纳入文献的基本情况见表1。

表1 纳入文献的基本情况

2.2 乳糖酶基因C/T-13910多态性与腰椎骨密度的meta分析结果 显性基因模型(TT/TC vs TC：WMD=0.018，95%CI=-0.002～0.037，P=0.077)、超显性基因模型(TT/CC vs TC：WMD=-0.009，95%CI=-0.025～0.006，P=0.231)、隐性基因模型(TT vs TC/CC：WMD=-0.002，95%CI=-0.013～0.010，P=0.778)均显示乳糖酶 C/T-13910多态性与腰椎骨密度无显著关系。

2.3 发表偏倚分析 分别将各单一研究逐一剔除，结果显示剩余研究的合并95%CI在总体研究中未受到明显影响，因此可以判断得到的合并效应量较稳定。采用漏斗图和Egger检验评估纳入文献的发表偏倚，结果显示乳糖酶C/T-13910多态性与腰椎骨密度的显性模型(TT/TC vs CC，P=0.198)的漏斗图形状明显不对称，提示结论可信度较低。而超显性基因模型(TT/CC vs TC，P=0.376)和隐性基因模型(TT vs CC/TC，P=0.962)同样存在发表偏倚。

3 讨 论

虽然已经公布骨质疏松症相关表型的几个全基因组，但关于实际影响骨质疏松症的个体基因多态性的相关研究较少[9-10]，且还存在已经发表的关于乳糖不耐受对骨骼影响的研究结果相互矛盾的情况，可能因发病率、社会及文化差异所致。Hofman等[11]研究指出乳糖酶基因C/T-13910多态性与腰椎骨密度或骨折风险无关，本研究也尚未发现这两者之间存在显著相关性，可能因研究对象数量不足所致。Hodges等[12]指出，骨密度与骨质疏松症的关系在钙摄入量相对较低的个体中最明显，这对分析乳糖酶基因C/T-13910多态性与骨密度的关系尤其重要，因为骨质疏松症的发病机制包括乳糖不耐受而致钙摄入量减少[12]。

有研究显示，乳糖不耐受症者可能表现出比无症状者更低的骨密度和钙摄入量[1]。当个体意识到自己存在乳糖不耐受，其对乳制品的味道会发生更大的厌恶，导致乳制品摄入明显降低，而这种情况是否归因于生化、心理或教育环境仍有待确定。但乳糖不耐受导致的钙吸收不良可以通过某些方法来治疗，例如在乳制品中添加益生菌补充剂，或促进肠道细菌生长以帮助分解乳糖[13]。诊断先天性乳糖酶缺陷有重要意义，确诊后应采取必要的治疗，缓解患者的胃肠道症状，并提高其腰椎骨密度，降低腰椎骨折风险。

本研究存在以下不足之处：(1)日常体育锻炼、吸烟、饮酒以及钙摄入等外在因素也会改变骨密度水平，从而影响骨质疏松症和骨折的发病率；而本研究纳入的原始文献中缺乏这方面的标准数据，因此未分析基因与环境的相互作用。(2)腰椎骨密度和乳糖酶基因C/T-13910多态性的相互作用可能受到人种的影响，而纳入的研究对象均为高加索人种，其他人种的情况也无法分析。因此，需要进一步开展关于不同人种大样本量人群的关联研究，以评估腰椎骨密度和乳糖酶C/T-13910多态性的相互作用在不同人种中的差异。