利妥昔单抗辅助化疗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床疗效分析

刘新娟 李玉婉 李倩娟

（河南科技大学第一附属医院血液科，河南 洛阳 471000）

弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）具有高侵袭性、中高度恶性的特点，属于非霍奇金淋巴瘤的常见类型[1]。据统计，我国DLBCL的患病率呈逐年上升的趋势，以中老年群体为高发人群且男性居多[2]。患病早期无明显疼痛感且症状较为隐匿，导致该疾病容易被忽视，随着肿瘤细胞侵袭患者外周淋巴系统，造成多器官功能障碍，威胁患者生命健康。

目前，临床主要通过CHOP方案进行化疗，其包括环磷酰胺、表柔比星、长春地辛及泼尼松。CHOP具有一定的临床疗效，但多数患者在行化疗治疗后，容易出现耐药、复发率高等情况，难以达到理想的远期效果[3]。近年，研究发现多数患者体内CD20抗原呈高表达趋势，出现CD20抗原不与抗体结合的现象[4]。且以往研究表明，C反应蛋白（C-reactionprotein，CRP）、肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）及血清肿瘤抗原125（cancer antigen 125，CA125）与DLBCL的发展密切相关[5]。

利妥昔单抗主要通过细胞毒作用，损伤CD20呈阳性的B细胞，起到对抗肿瘤的作用。因此，本研究主要分析利妥昔单抗辅助化疗治疗DLBCL临床疗效，为临床治疗提高参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析本院自2020年3月-2022年3月期间接收的81例DLBCL患者。纳入标准：符合《中国DLBCL诊断与治疗指南》诊断标准[6]，并经病理学确诊；患者无其他恶性肿瘤疾病；配合完成研究者；无严重意识障碍者；排除标准：存在严重脏器功能障碍者；对上述药物过敏者。

依据治疗方法不同分为对照组（化疗治疗，n=39）和观察组（利妥昔单抗辅助化疗治疗，n=42）。其中对照组男性25例，女性14例；年龄：39-78岁，平均年龄（51.24±5.36）岁；病理分期：I-Ⅱ期18例，Ⅲ-Ⅳ期21例。观察组男性27例，女性15例，年龄：40-80岁，平均年龄（49.96±5.14）岁；病理分期：I-Ⅱ期19例，Ⅲ-Ⅳ期23例。

两组患者资料无显著差异，具有可比性（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患者及家属知情同意并签署《知情同意书》。

1.2 方法

1.2.1 对照组

采用CHOP方案进行化疗。患者采取静脉推注长春地辛（江苏联环药业股份有限公司，国药准字H20045185）4 mg；采取静脉滴注环磷酰胺（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20084627）750 mg·m-2、表柔比星（瀚晖制药有限公司，国药准字H20030260）75 mg·m-2；d1-5，患者口服泼尼松（华中药业股份有限公司，国药准字H42021394）40 mg·m-2。3 w为1个疗程，总共6个疗程。

1.2.2 观察组

观察组采用利妥昔单抗辅助CHOP化疗治疗。d1，采用静脉滴注的方式给予利妥昔单抗（上海复宏汉霖生物制药有限公司，国药准字S20190021）375 mg·m-2，，在治疗前1 d给予患者肌肉注射地塞米松（山西同达药业有限公司，国药准字H14023304）5 mg，其他药物及使用剂量与对照组一致。3 w为1个疗程，总共6个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效

治疗结束后，所有患者均采取影像学检查，依据国际非霍奇金淋巴瘤疗效标准[7]。完全缓解：治疗后，患者疼痛、淋巴结肿大等症状明显改善，且病灶直径＜1 cm，稳定4 w以上。部分缓解：治疗后，患者疼痛、淋巴结肿大等症状稍有改善，且病灶直径缩小≥50%，稳定4 w以上。稳定：病灶缩小≤50%或增大≤25%。进展：接受治疗后，病灶增大＞25%或发现新的病变区域。近期疗效=（完全缓解+部分缓解）/总数×100%。

1.3.2 血清学指标

分别在治疗前、后（6个疗程结束后）采集两组患者清晨空腹静脉血5 mL，进行离心处理（转速为3000 r·min-1，10 min），分离血清。应用免疫比浊法检测CRP，酶联免疫吸附法检测TNF-α、CA125水平。

1.3.3 预后情况

采用淋巴瘤国际预后指数[8]评分判定患者的预后情况。低危：0或1分，低中危：2分，中高危：3分，高危：4、5，分数越高，情况越严重。分值越低，预后越好。

1.3.4 不良反应

包括胃肠道反应、肝毒性、骨髓抑制等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 利妥昔单抗辅助化疗治疗提高近期疗效

观察组完全缓解和部分缓解患者共有33例，对照组完全缓解和部分缓解患者共有22例，观察组近期疗效（78.57%）明显高于对照组（56.41%）（P＜0.05）。见表1。

表1 两组近期疗效比较[n(%)]

2.2 利妥昔单抗辅助化疗治疗改善血清学指标

治疗后观察组CRP、TNF-α、CA125水平分别为（4.18±2.63）、（18.61±8.49）、（7.26±3.64），对照组CRP、TNF-α、CA125水平分别为（6.53±2.94）、（25.91±6.87）、（13.52±2.94）。与治疗前相比，两组CRP、TNF-α、CA125水平均有所下降（P＜0.05），其中观察组更为显著（P＜0.05）。见表2。

表2 两组CRP、TNF-α、CA125水平比较（±SD）

表2 两组CRP、TNF-α、CA125水平比较（±SD）

注：同组间与治疗前相比，△P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

组别 CRP(mg·L-1) TNF-α(pg·mL-1) CA125(U·mL-1) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组(n=39) 16.52±5.39 6.53±2.94△ 36.92±13.64 25.91±6.87△ 22.13±3.47 13.52±2.94△ 观察组(n=42) 15.93±6.37 4.18±2.63△* 37.05±12.54 18.61±8.49△* 21.96±4.06 7.26±3.64△*

2.3 利妥昔单抗辅助化疗治疗改善预后

治疗后，观察组预后指数评分为（13.52±2.94）、对照组预后指数评分为（1.95±0.37）。与治疗前相比，两组预后指数评分均有所下降（P＜0.05），其中观察组更为显著（P＜0.05）。见表3。

表3 两组预后指数评分比较[n(%)]

2.4 利妥昔单抗辅助化疗治疗不增加不良反应

在治疗期间，观察组发生骨髓抑制患者4例、出现胃肠道反应患者4例，存在肝毒性患者2例；对照组发生骨髓抑制患者5例、出现胃肠道反应的患者4例，存在肝毒性患者2例。

两组不良反应发生率比较，无明显差异（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨论

多数DLBCL患者B细胞表面的CD20呈阳性，与肿瘤细胞的增殖与分化有着密切联系。而利妥昔单抗具有抗体依赖性，能特异性结合CD20抗原，以此达到溶解肿瘤细胞的作用。而近些年利妥昔单抗对于改善DLBCL的作用不断被报道，其中利妥昔单抗联合CHOP化疗方案对于DLBCL的治疗日益受到关注[3]。

据耿素红等[9]学者在DLBCL复发因素的研究中发现，利妥昔单抗辅助CHOP治疗侵袭性高的淋巴瘤，有一定的治疗效果。其显著增加癌细胞对化疗药物的敏感性，加快CD20的凋亡。本次结果表明，观察组近期疗效高于对照组。提示相比于单纯使用化疗治疗DLBCL，利妥昔单抗辅助化疗的治疗效果更为显著。推测原因在于，利妥昔单抗的抗肿瘤机制主要作用在补体介导、抗体依赖的细胞毒性方面，诱导靶细胞的凋亡，来达到减少癌细胞生长的目的。同时，还通过调节肿瘤细胞的耐药性，起到保护正常细胞的作用。近年来，大量研究证实，CRP水平主要受TNF-α等影响，其与肿瘤负荷密切相关，也是判断DLBCL患者预后的关键[7-10]。而CA125作为一种肿瘤细胞分泌的糖蛋白，对于许多恶性疾病起到辅助诊断、预后评估的作用。

本次研究结果表明，治疗后两组CRP、TNFα、CA125水平均有所下降，其中观察组更为明显。说明，CRP、TNF-α、CA125水平与DLBCL患者的病情发展有关，CRP、TNF-α、CA125水平的升高提示患者病情严重程度及不良预后的风险增加。分析原因在于，部分DLBCL患者存在潜在的免疫缺陷，而CRP作为急性期的反应蛋白，属于炎症反应的标志物，可与受损细胞上的磷酸胆碱结合，具有重要的免疫调节功能。且TNF-α属于巨噬细胞分泌的细胞因子，CRP、TNF-α水平与各种自身免疫性疾病存在一定关系。以往研究显示，DLBCL患者的预后情况与DLBCL不同的分子亚型有关[12]。本次结果显示，治疗后观察组预后指数评分低于对照组，且两组不良反应发生率比较，无明显差异。间接证实了利妥昔单抗辅助化疗治疗比单纯化疗对肿瘤负荷、改善预后更为显著，并未增加不良反应风险。综上所述，在治疗弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，采用利妥昔单抗辅助化疗的治疗效果明显，有效改善患者的临床症状及预后情况，且安全性好。