宣肺视角下脱发炎性因子的表达改变*

王 缓 王兴群 邹 希 许莹红 姜子祥庞艳阳

（1.海南医学院第一临床学院，海南 海口 570100；2.海南医学院中医学院，海南 海口 570100）

根据研究发现，导致脱发的原因数不胜数，包括遗传因素、压力大、年龄增长、物理化学损伤、疾病等，而真正的罪魁祸首则是脂溢性脱发。脂溢性脱发（AGA）又称为雄激素性脱发或早秃，临床上十分常见；易诊难治，一般出现于青春期，20～30岁的男性居多。临床典型症状为油脂分泌旺盛、头屑增多、头皮瘙痒，头顶部头发稀疏脱落等。此病对患者的生理和心理都造成了严重的影响。近些年来普遍认为AGA与头发毛囊局部雄激素的代谢异常和遗传因素等有关；从中医角度出发，众多中医学家认为雄性激素行脱发之病机在于气血不足、血热、血瘀等，然而多年来从补益气血治疗，功效不佳。经研究，在补益气血的同时加予宣肺发汗治疗可有奇效。

1 炎性因子在脱发中的作用

1.1 毛囊的相关结构和功能 毛囊呈现周期性，主要有生长期、退行期和休止期。退行期毛发停止生长，无新的毛发生成，休止期毛发渐渐脱落，而后新的周期到来，毛发又开始生长，周而复始。毛囊作为一个皮肤附属器官可通过旁分泌的形式合成雄激素，雄激素又作用于毛囊。雄激素的表达调控毛囊的周期性生长，雄激素过度表达会导致毛囊生长周期变短，大量终毛囊变化成毳毛囊。毛囊的毛乳头是雄激素的作用位点，毛乳头细胞是毛囊真皮成分的一组高度特异化的成纤维细胞，在体内汇集形成毛乳头。毛乳头具有诱导和维持毛囊形成和再生的能力，是惟一已知的诱导上皮细胞分裂、繁殖以及毛囊和毛发形成的间质。细胞外基质有助于维持毛乳头细胞诱导毛囊形成的功能；研究证实，在毛囊周期中，毛乳头的功能呈周期性变化，与其细胞外基质的生长变化相一致[1]，成熟的毛乳头是一种分离的真皮组织，弹入毛球，支撑毛囊的血管系统，它控制了毛囊的生长，一旦切断毛囊的毛乳头，它将停止生长；体内接着形成新的毛乳头，毛囊继续生长，进而毛发也恢复正常的生长。

1.2 雄激素与AGA的研究 雄激素通过调控真皮乳头的大小来间接调控毛发的生长；真皮毛乳头是雄激素作用的主要靶点[2]。睾丸激素和双氢睾酮是主要的雄激素，双氢睾酮（DHT）是一种高度生物活性的雄激素，由睾酮在细胞质中被Ⅱ型5α-还原酶还原形成[3]，双氢睾酮的量较睾酮少，但其作用比睾酮大十倍至十几倍。DHT和雄性激素受体结合，使头皮皮脂腺变得肥大，产生更多的油；双氢睾酮增多导致毛囊萎缩，延长毛囊的休止期，因此，毛囊长出的头发既细又软，最后终毛转化为毳毛，形成临床上所见的秃发。雄激素通过与雄激素受体（AR）结合发挥作用；研究[4]表明，在没有AR的前提下，雄激素无刺激性。AGA患者前额、头顶和后脑上部的（AR）要明显多于非患者。因此，Ⅱ型5α-还原酶和AR对此病皆起到重要作用。

1.3 细胞因子炎性因子与AGA的研究 在毛囊的周期性循环中，毛乳头自身分泌的生长因子可诱导上皮细胞的增殖、分化和迁移，从而促进其发育为成熟毛囊。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）可通过延长毛囊的生长期从而刺激毛发的生长，在维持毛囊生长期上起到重要作用。IGF-1已被证实在非脱发区毛囊中的表达明显高于脱发区[5]。Treg细胞可直接抑制炎性因子，减少炎症反应对组织的损伤；并通过负性调控机制来防止过度免疫，以此维持机体的免疫耐受[6]。血管内皮生长因子（VEGF）是血管内皮细胞的特异性生长因子，可与其受体特异性结合来维持血管的通透性；炎症部位VEGF的表达增高，并抑制炎性因子，以此促进毛发的生长。

毛囊局部微炎症或许是导致AGA产生的重要因素。基因表达谱分析发现脱发区的JAK激酶介导的干扰素（IFN-γ）及其相关的炎症因子诱导脱发的发生、发展[7]。目前IL-6已被证实为促炎症反应因子，对毛发生长起到负调控作用；TGF-β2可阻止毛囊内细胞的生长、增殖、分化，进而引起脱发[8]。Th17同属于T细胞亚群，通过分泌、IL-17、IL-22、TNFα等促炎症因子，促进炎症反应的进行[9]。趋化因子（CXCL9）也被称为Mig，相关研究显示CXCL9可由IFN-γ诱导产生，属于趋化因子家族中CXC亚族成员；炎症细胞在CXCL9与CXCR3受体特异性结合后向炎症部位聚集，产生炎症反应[10]。孙晶[11]利用小鼠实验发现CXCL9在小鼠移植术后各时期表达均呈显著增高，说明趋化因子在脱发免疫调节机制中起到一定作用。鲍琳琳[12]对患者脱发部位及非脱发部位头皮组织行病理活检及免疫组化实验，发现脱发部位CXCL9表达比非脱发部位显著增高。

2 宣肺方法在脱发中的使用

2.1 肺与皮毛 “肺主皮毛”起源于《黄帝内经》，其中多次提到了肺与皮毛的关系，反映了肺与皮毛之间的关系，这种关系即肺支配着皮毛，皮毛又反作用于肺。

肺和皮毛具有在生理学方面的密切关系，肺卫等其他营养物质滋养皮毛，肺的正常生理活动依赖于皮毛的抵御外邪功能。在病理上，肺和皮毛有着相互的作用。若皮毛抵御外邪的功能失常，邪气入侵导致肺的病变，进而肺的宣发功能失常而不能滋养皮毛，皮毛憔悴而引起脱发。肺的主导作用保证皮毛的正常生理活动，其次，皮毛发挥抵御外邪功能可协助肺完成各种生理活动。皮肤与外界直接接触，一旦邪气入侵，便影响肺的功能，引发各种肺部病变，如肌肤受邪入肺，邪入郁生，肺的功能失调[13]。疾病的产生都是由于肺和皮毛关系的失调，“肺主皮毛”概括起来，不仅仅是肺主宰皮毛，还反映了肺与皮毛的关系。

肺卫津液等营养物质输布于皮毛从而发挥其宣发功能，进而保证了皮毛抵御外邪的功能以及汗孔的正常开合。当外邪入侵，郁生，卫气不能流通于肌肤，则肺失宣发。

2.2 中医之表 “表”一般指的是肌表皮肤。“表证”往往是指外感致病因素从皮毛、鼻子和口腔进入人体，机体积极抗邪，并出现在外，其为表证。“表”归纳为“表之表”“表之里”“里之表”，皮肤、血脉、筋骨、肌腠、经脉在外为表。皮肤与外界直接接触，为身体最外层的“表之表”；经脉、筋骨、血脉的位置较“表之表”深，且不与外界直接相通，所以为人的“表之里”；《黄帝内经》中玄府定义为汗孔，遍布人体的各个组织部位，其开口不仅在于表层的皮肤，还包括内部器官和外界相通的部分，它是玄府在人体内的开口，为内部的汗孔，为人体的“里之表”。

皮毛的生长发育以及汗孔的开合依赖于卫气的滋养。卫气布达皮肤，以护卫周身，抵御外邪。“表之表”“表之里”“里之表”都是卫气输布护卫之处，又是外邪可以直接侵袭的区域，皆有可能发为表证，而且三者密切相关，往往一个部位受邪，就会导致另外2个部位发病[14]。三者皆是人体之表，那么使邪从皮肤、筋骨、胃肠等排出也是一种使邪从表解的途径。

2.3 脱发病机

2.3.1 脱发病机 若身体虚弱，血虚而不能滋养毛发，便极易引起脱发。体内湿热上升至头顶，阻滞毛发吸收营养物质，新发难长，患者不断脱发而发量虚少。肝肾不足也是脱发之病机，《黄帝内经》中提到“肝肾同源”[15]，临床治疗中常滋肝养肾，不过补肾的药物大多为温性，用于湿热体质效果不佳。若肺宣发功能失常，卫气难以达颠顶，毛发得不到滋养便导致脱发。概言之，气血不足、肝肾亏虚、内湿外热等都为脱发之病机[16]。

2.3.2 肺气不畅宣发失常 脱发病机中最为关键的是肺气不畅，肺主宰全身的气血，宣发是肺基本的生理功能[17]。通过肺的宣发作用，气血得以畅通泄越于肌表，毛发得到滋养；肌表不固、气血不足、肝肾亏虚等通过一系列机制影响肺宣发功能的正常发挥，引起脱发。

2.4 宣肺发汗

2.4.1 发汗机制 作为中医八法之首，汗法有广义和狭义之分。广义的汗法即主要通过畅通卫气，使其输布于全身而防治外感六邪；狭义上，即解表法，其主要通过调节汗孔的开闭使六邪随汗而解。汗法主要以发汗为手段改善病理表征，根据中医学，汗液来自血液，机体血液中的毒物可随汗排出体外。发汗是祛邪的重要途径，根据《儒门事亲·凡在表者皆可汗式》记载，位于表的毒物皆可随汗而出[17]，即出汗解表，身体的毒物随汗出而解。简言之，汗法的作用包括2个方面：一是畅通气血，以汗祛邪；二是将通过发汗开启汗孔，邪随汗排出而解。

发汗依赖于3个基本条件：阳气、阴精、玄府畅通[18]。无论是病理状态的发汗还是药物的发汗，均需消耗阴精和阳气。由此可见，发汗需以阴精作为基础物质及阳气的鼓动作用。人体遭遇外邪侵袭，首先正气与之抗争，机体调控汇聚大量的卫气于肤表，卫气令腠理毛窍闭合、肌肤致密以护卫机体和抗御邪气伤人。若卫气不能战胜邪气，邪气留于身，邪气郁滞，气血津液在体内无法畅通输布，汗孔闭合，体内热量不能排泄，则人体出现发热等病征。滞留于人体的外邪与卫气胶着抗争，也不断产生热量，故外感疾病总是有各种类型地、不同程度地发热表现。

2.4.2 发汗可宣肺 汗法具有祛邪解表，宣通肺气，疏通经络及活血的作用[19]。汗法作用机制颇多，发汗的方法也各式各样，临床上可通过药物或针灸等手段发汗。中医认为肺具有主导全身气血及宣发的功能。对于脱发的治疗，宣肺发汗有显著的疗效，宣通肺气，发汗祛邪。外感六邪所致的脱发，治疗时应采用宣肺达到畅通气血的方法，并在此基础上加予发汗的作用，以此来恢复肺的宣发等正常生理功能。

2.5 宣肺发汗在脱发治疗中的具体应用

2.5.1 发汗的具体载体 因皮毛、肌肉，经络为表，外感邪气则发为表证[20]。宣肺发汗药物具有祛邪解表的作用，并可行气活血，解除表里的邪气，故为汗法的主要载体形式。根据发病的表征发汗药物分为2种：辛温解表药和辛凉解表药[21]。

2.5.2 宣肺发汗的辨证与整体观 中医治疗脱发的2个特点，一是辨证施治，用药因人及病发时间而异；二是整体概念，调理全身。在脱发早期，邪气郁滞，治疗以祛邪和调理气血为主；在后期，脱发日长，气血不足，治疗以补益气血为主。准确的辨证用药是中药治疗脱发的关键。

2.6 宣肺如何抑制炎性因子 宣肺生发方由麻黄、黄芩、白术、茯苓、荆芥、桔梗、桑叶、甘草、黄芪、藁本组成。方中麻黄可使气机通畅，补益气血诸药得麻黄补而不滞，麻黄得诸药宣而不耗；黄芪、白术皆可清热泻火，健脾养肺，治疗脾肺气虚所致卫气不固，以此敛汗固表；桔梗味苦性平，开宣肺气，主治肺失宣发之症；茯苓、甘草补益肺气，健脾利水；黄芩、荆芥、桑叶清热解毒，疏风泻火；藁本乙醇提取物可抗炎，具有祛除风寒湿邪，宣通肺气之用处。黄芩苷是中医治疗脂溢性脱发的常用药之一，可诱导休止期毛发向生长期转变，促进毛囊生长；白术内酯Ⅰ、Ⅲ显著抑制巨噬细胞产生炎症因子中的TNF-α、IL-1β、IL-6，诱导细胞因子和生物活性物质释放，促进毛发生长[22]；荆芥挥发油对IL-6、IL-1α、IL-1βmRNA的高表达有明显的抑制作用；黄芪甲苷可有效抑制IL-8的分泌；桑叶提取物可提高Th1和Th2细胞的IFN-γ和IL-4水平，抑制细胞免疫，保护毛囊不受自体免疫反应的攻击，促进毛发生长；桔梗皂苷、甘草酸的抗炎免疫调节作用能够明显改善脱发的发病。

3 结论

脱发是病理现象，是多种炎性因子通过复杂的机制阻止毛囊内细胞的增殖所致；毛囊萎缩会导致毛发休止期长于生长期。治疗时首先从肺入手，肺宣通全身气血，肺宣发正常，邪气才可有途径排出体外；再加以发汗药物抑制炎症反应，促机体发汗，邪随汗而出，药物才可有效到达病处，此疗法可达到事半功倍的效果。故而，在辨证论治基础上，加予少量宣肺发汗药物为辅助，从而抑制炎性因子的促毛发脱落作用，调节细胞免疫，减少毛囊内细胞凋亡，诱导休止期毛发转向生长期。宣肺发汗的药量虽少，但能起到关键作用，机枢得到宣通，各类药物方可到达病位发挥作用。中药治此病讲究的是慢性调理，脱发的病机复杂，临床上治疗脱发不可操之过急，不然会适得其反。