抗MDA5抗体阳性皮肌炎合并间质性肺病的研究进展

吴锦秀, 苗健龙

(1. 济宁医学院 临床医学院，山东 济宁 272000；2.济宁市第一人民医院 呼吸与危重症医学科，山东 济宁 272000)

皮肌炎(dermatomyositis，DM)是一种全身性自身免疫性疾病，其特征为皮疹、近端肌无力和肌外表现，如间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)、发热和关节痛[1]。临床无肌病皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis，CADM)是DM的一个独特亚型，CADM患者的特征是具有DM患者的典型皮肤表现，如Gottron丘疹和披肩颈症等，但很少或没有肌炎的表现，如肌无力或肌酶异常[2-3]。据报道5%～65%的DM患者肺部并发症表现为ILD，是DM患者的不良预后因素[4]。DM-ILD按病程分为快速进展性肺间质病变(rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD)和缓慢进行性肺间质病变(slowly progressive interstitial lung disease，SPILD)。抗黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗体是CADM和DM患者中一种特异性较高的抗体，据报道该抗体与RPILD的发生密切相关，可致患者在疾病早期死亡[5-6]。本文将对MDA5+DM-ILD的病因和发病机制、临床特征、预后因素和治疗进行系统综述。

1 MDA5+DM病因及发病机制

目前MDA5+DM的病因和发病机制尚不清楚，可能由以下因素导致。

1.1环境因素 抗MDA5抗体属维甲酸诱导基因 1 (RIG-1)受体(RLRS)家族，是识别胞浆内病毒双链RNA的感应蛋白，当感染小核糖核酸病毒，如柯萨奇病毒时，MDA5表达上调，诱导Ⅰ型干扰素的表达和促炎细胞因子的产生，最终导致抗病毒促炎症反应[7-9]。此外，一个较大的队列研究显示[8]，抗MDA5抗体阳性相关ILD主要发生在10月至次年3月居住在淡水附近的个体中，这一发现表明，环境因素可能在诱发抗MDA5抗体阳性相关ILD中发挥作用。

1.2固有免疫 除上文所述Ⅰ型干扰素通路异常活化以外，MDA5+DM发病机制也可能与病毒感染引起的自身免疫反应和细胞因子风暴有关[7-8]。研究显示，MDA5+DM患者中巨噬细胞表达的CD163可溶性蛋白[10]及活化的中性粒细胞胞外诱捕网 ( neutrophil extracellular traps，NETs)[11]表达水平升高，表明巨噬细胞和中性粒细胞在MDA5+DM发病机制中起重要作用。此外，抗MDA5抗体阳性ILD患者铁蛋白可显著升高，并产生大量白细胞介素(IL)-15、IL-18等与预后不良相关的多种细胞因子[5, 12]，表明细胞因子风暴在MDA5+DM发病机制中发挥着重要作用。近期也有研究表明内皮功能障碍可能涉及MDA5+DM的发病机制[13]。

1.3适应性免疫 与抗MDA5抗体阴性患者相比，抗MDA5抗体阳性患者血淋巴细胞及CD4+T细胞明显减低，RPILD组比SPILD组CD4+T细胞数值低，提示T细胞功能异常在疾病发展中可能具有一定作用[14]。近年来，越来越多的证据表明，B淋巴细胞可能在MDA5+DM-ILD的发病机制中起关键作用。首先，分泌抗体的浆细胞来自B淋巴细胞，而多项研究已经证明，抗MDA5抗体滴度与 DM患者的疾病活动和ILD密切相关[15-16]。其次，一项研究指出，与抗MDA5抗体阴性患者相比，抗MDA5抗体阳性患者B细胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)水平较高，且BAFF水平与抗MDA5自身抗体的滴度呈正相关[17]。

2 MDA5+ DM-ILD的临床特征

MDA5+DM-ILD在不同种族人群中均有报道，但在日本人和中国人中更为常见。抗MDA5抗体阳性患者最常见的临床表现为皮疹，包括Gottron征、向阳征、V字征和披肩征等。鞠伟威等[18]研究显示，抗MDA5抗体阳性患者的皮疹发生率显著高于抗MDA5抗体阴性患者。一项meta分析发现，与抗MDA5抗体阴性DM患者相比，Gottron征、纵隔气肿、V字征、皮肤溃疡、技工手、脂膜炎、脱发、关节炎或关节疼痛这些临床症状在MDA5+DM患者中发生率比较高，而肌无力在MDA5+DM患者中相对少见[19]。

3 MDA5+ DM-ILD的胸部高分辨率CT(HRCT)

胸部HRCT是发现和诊断ILD最敏感的方法。一些小型研究描述了MDA5+DM-ILD的影像特征。Hozumi等[6]研究发现，抗MDA5抗体阳性的患者最常见的是“不能分类型”影像学表现，表明其影像学表现多样，缺乏特异性。而近来一项纳入了27例MDA5+DM患者的研究得出[20]，MDA5+DM患者影像学表现以局限型分布为主，极少表现为双肺弥漫性分布。且以磨玻璃影、胸膜下弧线及小叶间隔增厚为主要间质性改变，并没有发生蜂窝征。Tanizawa等[21]研究报告了抗MDA5抗体阳性患者的HRCT表现为下肺实变/磨玻璃影和随机分布磨玻璃影，无小叶内网格影。目前对于MDA5+DM-ILD的影像特征缺乏大规模的研究，也需要进一步探究HRCT表现对其预后的影响。

4 MDA5+ DM-ILD的预后影响因素

MDA5+DM-ILD患者由于常易发生RPILD，其预后通常较差，且大多数死亡发生在疾病的半年之内[5]。因此需要进一步研究影响MDA5+DM-ILD患者预后的因素，识别预后不良的患者，以便于更精确的管理。

4.1抗MDA5抗体滴度 近几年的研究表明，血清抗MDA5抗体滴度与DM患者的疾病活动性及预后紧密相关。Sato等[15]对10例MDA5+DM-RPILD的患者进行回顾性研究，发现经过治疗后，幸存组(n=4)中抗MDA5抗体的平均滴度明显降低，同时呼吸症状完全改善。相反，死亡组(n=6)的抗MDA5抗体的平均滴度在整个病程中保持在较高水平，表明抗MDA5抗体滴度有助于评估RPILD患者的治疗反应。Matsushita等[16]研究纳入了12例抗MDA5抗体阳性合并RPILD患者，在接受了联合免疫治疗后，所有患者的病情均有所好转，抗体滴度较前显著降低，其中6名患者抗体转阴。还发现抗体持续阳性者比抗体转阴者更易复发，复发后抗MDA5抗体滴度再次升高。提示抗MDA5抗体滴度与疾病活动度及复发紧密相关。

4.2铁蛋白 一项纳入27例MDA5+DM/CADM患者的研究发现[5]，与非RPILD患者相比，RPILD患者的铁蛋白水平显著升高。且对20例出现RPILD的MDA5+DM患者进行分析，死亡者的铁蛋白显著高于幸存者。提示铁蛋白与ILD的严重程度以及预后均相关。Kurasawa等[22]研究表明，治疗前铁蛋白水平>1000 ng/ml是MDA5+DM患者预后不良的危险因素。而Zuo等[23]报道，血清铁蛋白水平≥2200 ng/ml可预测患有RPILD的MDA5+DM患者半年内的死亡率，其敏感度为41.7%，特异度为93.2%。

4.3细胞因子 Shimizu等[12]研究发现，在MDA5+DM/PM患者中，RPILD组的IL-15水平显著高于非RPILD组，且对RPILD患者进行分析，发现在治疗期间发生病情恶化时，其IL-15也随之显著升高，说明IL-15是反映ILD严重程度和预测RPILD发展的重要细胞因子。Gono等[5]将20例出现RPILD的MDA5+DM患者按照是否存活分为死亡组与存活组，存活组治疗有效后IL-18明显下降，而在死亡组中没有降低。因此，研究表明IL-18浓度有助于评估MAD5+DM患者的治疗反应及预后。

4.4甲壳质酶蛋白40(YKL-40) Jiang等[24]研究显示在MDA5+DM患者中，患有RPILD与未患RPILD的患者相比，血清YKL-40水平显著升高。经过治疗后，随着ILD的加重或改善，患者血清YKL-40水平也随之升高或降低。还发现与低YKL-40水平(≤80 ng/ml)的MDA5+ DM患者相比，高YKL-40水平(>80 ng/ml)患者的6个月生存率明显更低。表明YKL-40可用于指示RPILD的发生风险，并与MDA5+DM患者的ILD严重程度和不良预后相关。然而目前关于这一可能的预后因素研究较少，仍有待于进一步研究。

5 MDA5+ DM-ILD的治疗

目前，对于MDA5+DM-ILD的治疗尚无定论，治疗多以经验性治疗和小规模临床试验为主。

5.1联合免疫抑制治疗 目前，早期联合使用糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢素或他克莫司)加或不加环磷酰胺的二联或三联免疫抑制治疗是对于MDA5+DM-ILD患者首选的初始治疗方案。在一项多中心前瞻性研究中[25]，接受三联疗法进行治疗的29名MDA5+DM-ILD患者，与接受大剂量糖皮质激素并逐步添加其他免疫抑制剂的患者相比，其6个月生存率显著升高(89% vs 33%，P<0.01)。一项来自于日本的回顾性观察研究显示[26]，11名MDA5+CADM-RPILD患者在早期接受三联疗法治疗，其肺活量得到显著改善。尽管本研究没有对照组，但与抗氨酰tRNA合成酶(ARS)抗体阳性和抗转录中介因子1γ(TIF1γ)抗体阳性患者相比，死亡率和复发率差异无统计学意义。但这种方法有一个潜在缺点，由于患者严重的免疫抑制，会频繁地感染巨细胞病毒。因此，我们需要更加重视适度的免疫抑制治疗。

5.2托法替尼 托法替尼是一种Janus激酶抑制剂，可阻断I型干扰素通路的异常激活和多种促炎症细胞因子的释放，从而延缓疾病进展。Chen等[27]研究对早期[患有ILD不到3个月，且用力肺活量(forced vital capacity, FVC)%≥50%]MDA5+DM-ILD 患者进行前瞻性研究，共纳入18例符合标准的患者，给予他们糖皮质激素联合托法替尼5 mg，2次/d治疗，同时对比过去3年间符合相同标准并接受常规治疗的32例患者，发现联用托法替尼可以明显改善MDA5+DM-ILD 的预后(生存率100% vs 78%，P=0.04)。Zhang等[28]研究报告6例难治性MDA5+DM-RPILD患者，在接受托法替尼治疗后5名患者的呼吸道症状和影像学表现均有显著改善，1例患者因放弃治疗自动出院。此研究表明，托法替尼可能是对强化免疫抑制方案无效的RPILD患者的一种补救疗法。然而目前病例数量太少，无法对托法替尼治疗的疗效作出结论，需要对更多病例进行进一步的多中心研究。

5.3利妥昔单抗(rituximab，RTX) RTX是一种嵌合单克隆抗体，可与B淋巴细胞表面表达的CD20抗原结合，导致B细胞耗竭。So等[29]报道了4例难治性MDA5+CADM-RPILD患者，在经过RTX治疗后，所有患者的呼吸系统症状、肺功能均有明显改善，至随访结束，所有患者也未发生死亡，提示RTX可能是抗MDA5抗体阳性CADM伴RPILD患者的有效治疗方法。另一项研究纳入了11例MDA5+DM-ILD患者，在接受RTX治疗后，有8名患者成功存活且皮疹有所改善。而且，此研究发现输注较低剂量的RTX(每周100 mg，持续4周)，其有效性不低于常规剂量的RTX(在第0天和第14天静脉注射RTX 375 mg/m2)，并且似乎对皮疹和ILD有更好的反应，感染发生率更低[30]。然而上述研究患者数量有限，需要进一步的前瞻性对照临床研究来评估RTX在MDA5+DM-ILD患者中的疗效和最佳治疗方案。

5.4血浆置换 最近的研究表明，许多类型的炎性细胞因子和趋化因子，如IL-15、IL-18等在MDA5+DM/CADM-ILD患者的血清中升高[5, 12]。此外，抗MDA5滴度与疾病活动有关[16]。在这种情况下，我们选择血浆置换作为额外的支持性治疗，目的是去除升高的细胞因子、趋化因子以及抗MDA5抗体，以达到治疗作用。一项基于病例报告和病例系列研究得出的关于抗MDA5抗体阳性皮肌炎相关RPILD的治疗建议，推荐血浆置换治疗可以作为难治性MDA5+DM-RPILD患者的治疗选择[31]。一些小型病例研究报道，MDA5+DM-RPILD患者对于常规治疗无效后补救性接受血浆置换治疗，治疗后抗MDA5抗体滴度显著降低，所有患者均成功存活[32-33]。然而，目前尚没有足够的数据可以评价血浆置换的疗效和安全性，需要更多的临床试验加以验证。

5.5肺移植 在一病例系列中，报道了3例难治性MDA5+DM-RPILD患者，其出现进行性低氧血症，需要接受气管插管治疗，后进行肺移植手术，成功的挽救了他们的生命[34]。还有其他作者报道的肺移植经验，共有3名患者，在肺移植后全部存活[35-37]。因此，肺移植可考虑作为难治性抗MDA5抗体阳性RPILD患者的治疗方法。

6 结语

目前关于MDA5+DM的病因和发病机制尚未明确，考虑可能与环境因素及免疫反应相关。近年来多项研究试图更全面地描述MDA5+DM的临床特征及影像学特点。此外，因为ILD是MDA5+DM死亡的主要原因，所以需要仔细评估ILD的严重程度和掌握可能影响预后的生物标志物，并对患者密切随访。MDA5+DM-ILD患者总体死亡率仍然很高，治疗上还没有大样本前瞻性随机对照研究作为指导，迫切需要更有效和更高水平且经证实的治疗方案。