血清CEA、CA125、NSE水平变化与非小细胞肺癌患者病理特征的关系及联合检测价值分析

贾成邦， 沈丽娟，孙志刚

(上海市金山区中西医结合医院 检验科，上海 201501)

目前普遍认为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)起源于肺上皮细胞，随着工业化及老龄化发展，NSCLC的发病率呈上升趋势，在所有肺癌中占比高达85%左右，已成为一项全球性公共卫生挑战和重大的社会经济负担[1]。NSCLC多由良性肺部病变进展而来，早期确诊进而采取治疗措施为NSCLC临床干预的重点，病理检查为NSCLC的确诊依据，但存在创伤性，操作难度高，限制了其临床应用，研究应着眼于开发新的指标进行检测，理想情况下，在NSCLC发生前找到特异度较好的指标对疾病进行预测，可为NSCLC的诊治奠定坚实基础，寻找无创的检测指标对NSCLC进行确诊已成为NSCLC诊断领域的研究热点[2]。血清学指标检测具备简便、经济、无创等优势，癌胚抗原(arcinoembryonic antigen，CEA)是一种酸性糖蛋白，在胚胎时由胃肠道、肝、胰腺分泌，成年后血清含量极低，在多种恶性肿瘤中均有升高；糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)高度糖基化，为上皮细胞顶膜上的外来颗粒和感染因子的润滑屏障，在卵巢癌、消化道恶性肿瘤中表达增加；神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)为酸性蛋白酶，也是恶性肿瘤的标志物之一[3-5]。目前，血清CEA、CA125、NSE水平单独及联合诊断在NSCLC的应用效果尚未明确，本研究旨在分析血清CEA、CA125、NSE水平变化与NSCLC患者病理特征的关系及联合检测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1病例选择 选择2018年1月-2022年1月上海市金山区中西医结合医院收治的NSCLC患者(NSCLC组)175例，另择同期良性肺部病变者(非NSCLC组)180例。NSCLC组年龄30～78岁，平均(58.80±6.57)岁；男101例，女74例；体质量指数(BMI)19～27 kg/m2，平均(22.15±1.20) kg/m2。根据美国癌症联合委员/国际抗癌联盟制定的TNM分期标准[6]，NSCLC组Ⅰ期27例，Ⅱ期37例，Ⅲ期44例，Ⅳ期67例。非NSCLC组年龄31～77岁，平均(58.48±5.45)岁；男103例，女77例；BMI 18～29 kg/m2，平均(22.10±1.23) kg/m2；疾病分型：肺部感染105例，慢性阻塞性肺疾病52例，支气管扩张23例。两组一般资料进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：NSCLC符合《实用肿瘤内科学》中相关标准[7]，良性肺部病变符合《内科学(第3版)》中相关标准[8]；年龄>18岁；既往无胸腔手术史或创伤史者；凝血及造血功能正常。排除标准：经放化疗等治疗；合并其他恶性肿瘤；处于妊娠及哺乳期女性；合并肝肾器质性病变；同期接受其他临床研究者；临床资料不完整等。本研究经上海市金山区中西医结合医院医学伦理委员会审批。

1.2方法 入院后采集两组空腹静脉血3 ml，保存于真空采血管中，4 ℃保存，对血液标本进行离心处理，3 500 r/min离心10 min，注意避免溶血。电化学发光法检测血清CEA、CA125、NSE水平，试剂盒来自罗氏诊断公司，操作过程严格按照说明书进行。

2 结 果

2.1两组血清CEA、CA125、NSE水平比较 NSCLC组血清CEA、CA125、NSE水平高于非NSCLC组(P<0.05)，见表1。

表1 两组血清CEA、CA125、NSE水平比较

2.2NSCLC不同分期患者血清CEA、CA125、NSE水平比较 NSCLCⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者血清CEA、CA125、NSE水平呈升高趋势，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 NSCLC不同分期患者血清CEA、CA125、NSE水平比较

2.3相关性分析 Spearman相关性分析显示，血清CEA、CA125、NSE水平与NSCLC患者临床分期均呈正相关(r=0.579、0.437、0.686，P<0.05)，见表3。

表3 NSCLC患者临床分期与血清CEA、CA125、NSE水平的相关性

2.4诊断效能比较 以NSCLC为阳性，良性肺部病变为阴性，绘制ROC曲线，结果显示，血清CEA、CA125、NSE单独和三者联合检测预测NSCLC的曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.809、0.842、0.867、0.910(P<0.05)，见表4、图1。

表4 CEA、CA125、NSE单独检测与联合检测对NSCLC的诊断价值

图1 CEA、CA125、NSE单独检测与联合检测对NSCLC的诊断价值

3 讨 论

NSCLC为肺癌的主要类型，患者主要临床表现包括发热、咳嗽、咯血以及胸痛气短等，具有生长迅速，恶性程度高，预后差等特点，可严重威胁患者生命安全与健康，5年生存率约为15%[9]。早期NSCLC患者可接受手术根治性治疗，预后较好，而对于中晚期NSCLC患者，只能依靠化疗或放疗手段延长生存期，早发现、早治疗对改善NSCLC患者预后具有重要作用。虽然病理活检应用于该病患者的诊断中具有较高的价值，但其存在组织取样难度较大，极易导致出血、气胸等一系列并发症，存在一定的局限性。多种相关肿瘤标志物联合检测有利于NSCLC的早期诊断，同时其水平也能准确反映肿瘤恶化程度，对疾病临床分期有着重要参考价值。

本研究结果显示，NSCLC组血清CEA、CA125、NSE水平高于非NSCLC组，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期NSCLC患者血清CEA、CA125、NSE水平呈升高趋势，Spearman相关性分析显示，CEA、CA125、NSE与NSCLC患者临床分期均呈正相关，提示血清CEA、CA125、NSE在NSCLC中表达增加，且随着病情进展呈升高趋势。分析其原因为，CEA是一种广谱肿瘤标志物，消化道的杯状细胞和柱状细胞均可以产生CEA，常在消化道肿瘤、肺癌及乳腺癌中高表达，在NSCLC组织中，CEA主要分布于细胞外或微绒毛表面，在单层、复层上皮肿瘤细胞胞质中均有存在，随着病情进展及临床分期增加，可弥漫分布于胞浆、胞膜、癌性腺管腔缘，因此可用于NSCLC的诊断、分期确定与疗效监测[10]。Li 等[11]研究显示，CEA在间变性淋巴瘤激酶阳性NSCLC患者中表达增加，对治疗效果预测价值较高，CEA预测疗效的曲线下面积为0.809。CA125是一种相对分子质量为110 k的糖蛋白，是与恶性肿瘤有关的抗原物质，作为糖蛋白复合物在组织恶性病变或浸润性肿瘤破坏组织结构时释放入血液循环系统，其水平与肿瘤恶化程度息息相关[12]。Clevers等[13]研究显示，CEA和CA125可作为转移性NSCLC患者免疫治疗效率的预测生物标志物，与本研究结果相互印证。NSE是神经元细胞和神经内分泌细胞分泌的一种酸性蛋白酶，主要与神经母细胞瘤、小细胞肺癌特异性相关，也在小细胞肺癌中高表达，NSCLC肿瘤细胞破裂时可释放入血，癌组织的大量扩张及低分化也就是分期增加，可导致NSE合成及分泌增加[14-15]。高洁等[16]研究指出，NSE在肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌患者中表达较肺部良性病变患者增加，且与肺癌病理分型相关，可作为肺癌诊断的相关指标，与本研究结果类似。

准确的诊断在NSCLC的治疗中起着关键导向作用，本研究中，以NSCLC为阳性，良性肺部病变为阴性，绘制ROC曲线，结果显示，血清CEA、CA125、NSE单独和三者联合检测预测NSCLC的AUC分别为0.809、0.842、0.867、0.910，提示血清CEA、CA125、NSE单独及联合检测对NSCLC均具有一定诊断价值，联合诊断价值最高。分析其原因为CEA、CA125、NSE在正常分化组织中表达很少，NSCLC发生后，CEA、CA125、NSE表达量急剧升高，且这些血清肿瘤标志物变化发生于明显影像学改变、临床体征之前，但单个肿瘤标志物的检查灵敏度及准确度具有一定的局限性，不同的组织及病情发展情况下，CEA、CA125、NSE单一的合成、表达、释放水平可能存在差异，检查的诊断价值具有一定的局限性，联合检测可取长补短，提高对NSCLC的诊断价值[17-18]。漏佳颖等[19]研究显示，联合多种血清因子，可提高NSCLC检出率，与本研究结果相互印证。但Dal Bello等[20]研究显示，联合检测肿瘤标志物并未提高NSCLC诊断价值，与本研究结果不同，可能与该研究纳入病例数较少，且与本研究中患者病情进展不同有关。Bes-Scartezini 等[21]研究显示，CEA、癌胚抗原199、癌胚抗原153和CA125两项或两项以上标记物升高与非鳞状NSCLC患者总生存率下降密切相关，与本研究结果类似。

综上，血清CEA、CA125、NSE在NSCLC中表达增加，且随着病情进展呈升高趋势，血清CEA、CA125、NSE单独及联合检测对NSCLC均具有一定诊断价值。值得注意的是，本研究为单中心回顾性研究，且将NSCLC患者及良性肺部病变作为对照研究，缺乏健康人群的对照，尚不能明确说明CEA、CA125、NSE联合诊断可以更早地预测NSCLC，但三者血清水平与NSCLC的发生有密切关系，血清CEA、CA125、NSE水平在对NSCLC的诊断价值仍都有待进一步行前瞻性、多中心研究予以验证。