钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对IgA肾病肾脏保护作用的研究进展

张鹏伟，程 霞，程兰兰，赵 慧，马志刚

(1. 甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院 肾内科，甘肃 兰州 730000)

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)又称为Berger病，由Berger和Hinglais于1968年最早提出[1]。发病机制复杂且尚未完全明确，目前主流观点是“四重打击学说”[2]。最常见的临床表现是发作性的肉眼血尿和无症状的镜下血尿，部分患者还可表现为肾病综合征或肾炎综合征。据统计经肾活检确诊为原发性肾小球肾炎的患者中，IgAN占比高达45.3%～54.3%，并且约有20%和30%的患者分别于发病后的第10年和20年内进展至终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)[3-4]。因此，对IgAN进行及时有效的干预及治疗显得尤为重要，但有效的治疗药物甚少。目前，IgAN治疗的主要目标是减少蛋白尿、控制血压、改善肾小球滤过率(glomeruar filtration rate，GFR)、预防肾小球硬化和间质纤维化以延缓ESRD的出现[5]。近年来研究发现，新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose transporter 2，SGLT2)抑制剂除了传统的降低血糖作用外，还有减少蛋白尿、降低血压、改善肾小球滤过、抑制炎症和纤维化、改善氧化应激、降低血尿酸、减轻体重等一系列作用[6-10]。显然，SGLT2抑制剂的治疗作用与IgAN的治疗目标存在一定的契合，且作用靶点位于肾脏近端小管上皮细胞的基底膜侧，为SGLT2抑制剂应用于IgAN患者提供了新的思路。

1 对肾脏血流动力学及血压的影响

血压是影响IgAN进展的独立危险因素之一，与IgAN进展的一致性已被充分证明[11-12]。所以血压的严格控制对于延缓IgAN患者的疾病进展就显得尤为重要。一项meta分析显示，在服用SGLT2抑制剂24 h后，与安慰剂组相比，试验组收缩压、舒张压分别降低了3.76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、1.83 mmHg[13]。CANVAS试验在具有心血管高危因素的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中对卡格列净和安慰剂进行了评估，与安慰剂组相比，试验组收缩压、舒张压分别降低了3.9 mmHg、1.4 mmHg[14]。DECLARE-TIMI 58研究纳入了具有多种心血管危险因素或已确诊心血管疾病的T2DM患者17 160例，随机分为达格列净组和安慰剂组，治疗4年后，与安慰剂组相比，达格列净组收缩压、舒张压分别降低了2.7 mmHg、0.7 mmHg[15-16]。DAPA-HF研究发现，治疗8个月后，和安慰剂组相比，卡格列净组(卡格列净10 mg/d)收缩压降低了1.3 mmHg[17]。故SGLT2抑制剂对血压的影响是明确的。目前认为，SGLT2抑制剂影响IgAN的血流动力学及血压可能的机制是SGLT2抑制剂作用于肾脏近端小管顶端膜上皮细胞上的SGLT2，抑制了原尿中葡萄糖的重吸收，使得流经肾小管的葡萄糖浓度增加，未被吸收的葡萄糖随终尿排出体外，从而达到降低血糖的目的[18]。且在近端肾小管抑制葡萄糖重吸收的同时，共处同一转运蛋白上的钠离子重吸收也会减少，钠排泄相对增多，从而减少水钠潴留，机体有效循环血量减少，收缩压和舒张压降低。此外，高浓度的钠离子流经肾远曲小管起始部的致密斑时，通过管球反馈机制收缩入球动脉以降低肾小球高灌注、高压力、高滤过，使肾小球得到保护[1]。在此过程中，随着近端肾小管上皮细胞顶端膜侧钠离子重吸收的减少，基底膜侧钠泵转运减少，ATP消耗降低，肾小管能量消耗降低，可能达到间接保护肾脏的效果，上述机制同样适用于IgAN。

2 对尿蛋白的影响

IgAN时免疫复合物沉积于肾小球系膜区，补体系统激活，出现肾小球系膜细胞增生及细胞外基质成分、细胞因子和趋化因子的过度合成，导致足细胞损伤进而导致蛋白尿[19]。此外，尿蛋白的持续存在也与肾小球的高滤过息息相关。一项纳入1 037例患者的meta分析指出，早期尿蛋白的减少可作为衡量延缓IgAN向ESRD进展的有效指标[20]。降低尿蛋白至理想状态也是目前治疗IgAN的重要策略[21]。因此，早期给予积极有效的药物对尿蛋白进行干预，并限制蛋白类食物的摄入，将尿蛋白控制在合理的水平，可对IgAN患者的肾脏起保护作用。在IgAN缺乏有效针对性的免疫抑制剂控制尿蛋白的前提下，非特异性降低尿蛋白十分重要。EMPA-REG试验显示，恩格列净组4 091例中459例进展至大量蛋白尿(11.2%)，安慰剂组2 033例中330例进展至大量蛋白尿(16.2%)；与安慰剂组相比，SGLT2抑制剂使糖尿病肾病患者进展至大量蛋白尿的相对风险度降低了38%，在伴有高血压的T2DM患者中开展的临床试验表明，治疗12周后，与安慰剂组相比，达格列净组尿蛋白降低了33.2%[22]。上述证据表明，SGLT2抑制剂对IgAN患者尿蛋白的降低是明确、有效的，具体可能是通过降低肾小球内压力来实现的[23]。

3 对炎症、肾间质纤维化的影响

肾间质纤维化不仅是IgAN向ESRD进展中的病理表现之一，更是预示患者预后不良的独立危险因素之一，在疾病的进展过程中起关键性作用[24]。研究表明，有众多的促纤维化因子，其中转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)具有强烈的促纤维化作用，可促进弥漫性系膜细胞增殖和系膜外基质中蛋白质的合成与沉积，起到刺激肾小球硬化和肾间质纤维化的作用[25]。因炎症与肾间质纤维化均参与了IgAN的发展，所以早期进行有效的干预可不同程度阻止或延缓IgAN的进展。在糖尿病肾病中，晚期糖基化终产物AGE以及受体RAGE与糖尿病相关细胞损害密切相关[26]。有动物实验证实，SGLT2抑制剂(恩格列净)可通过AGE-RAGE抑制糖尿病大鼠肾脏的氧化、炎症和纤维化反应[27]。此外，在近端肾小管细胞中，SGLT2抑制剂可抑制活性氧增加，产生额外抗炎与抗纤维化作用，进而起到肾保护的作用[28-29]。有研究证实，SGLT2抑制剂还可抑制炎症因子的表达，减少炎症因子的产生，减轻肾脏炎症[30]。但以上机制均基于糖尿病肾病或慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)，因此有必要以IgAN为主，探究其在IgAN中的作用机制，为治疗提供理论依据。

4 对血尿酸、体重的影响

IgAN患者中合并高尿酸血症者高达29.6%，高尿酸血症与超重肥胖、高甘油三酯血症等均是IgAN的独立危险因素，故及时降低血尿酸、甘油三脂，积极控制肥胖，不仅能使心血管受益，还可不同程度延缓IgAN的进展[31-32]。有研究对我国西南地区481例IgAN患者进行回顾性分析发现，IgAN患者中肥胖[体重指数(body mass index，BMI)≥28.0 kg/m2]者发生肾间质纤维化是体重正常者(18.5 kg/m2

5 其他

DAPA-CKD是一项国际性、多中心、随机、双盲试验，共纳入患者4 245例，证实达格列净对糖尿病和非糖尿病CKD患者均具有显著疗效，且具有良好的安全性，迄今为止，达格列净是唯一被证实能够降低CKD患者全因死亡风险的药物[38-39]。在不同病因导致的CKD亚组分析中，达格列净可显著减少IgAN患者(n=270)肾脏和心血管不良事件，减缓GFR的下降幅度并降低尿蛋白；对于局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)患者，达格列净对GFR、尿蛋白有同样的效果[38]。试验表明SGLT2抑制剂可能是IgAN标准治疗基础上有效、安全的补充[23]。值得关注的是2021年我国IgAN临床实践指南(征求意见稿)指出在IgAN患者中应用SGLT2抑制可降低肾脏疾病进展的风险、降低GFR下降的速率、降低尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。2021年英国肾脏病协会临床实践指南[40]推荐使用单种肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂与SGLT2抑制剂联合使用(1A级推荐)。以上均为SGLT2抑制剂应用于IgAN提供了理论依据。

6 小结

综上，SGLT2抑制剂可能通过减少尿蛋白、有效改善肾脏血流动力学、降低血压，抑制肾脏炎症和纤维化反应，降低血尿酸与体重，达到预防和延缓IgAN进展的作用。虽然SGLT2抑制剂对IgAN患者肾脏保护的直接证据还未被完全揭示，亟待进一步研究，但其对肾脏保护的积极作用值得肯定。我们期待有单独基于我国IgAN患者的大样本随机对照试验以评估SGLT2抑制剂的安全性和有效性，使广大IgAN患者获益。