血尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值在糖脂代谢相关疾病中的研究进展

张雪晴，陈树春

(1. 华北理工大学 研究生学院，河北 唐山 063210；2.河北省人民医院 内分泌科，河北 石家庄 050000)

随着社会进步，生活水平的提高，饮食结构的改变，与糖脂代谢有关的疾病发病率逐年升高，糖脂代谢相关疾病包括一系列由营养过剩、血糖异常、血脂异常、胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性引起的各种代谢性疾病和心脑血管疾病[1]。据研究表明，糖脂代谢相关疾病的发生与炎症反应有关[2]。血尿酸/高密度脂蛋白胆固醇比值(serum uric acid to high-density lipoprotein cholesterol ratio, UHR)是近年来研究提出的一种新型炎症和代谢指标[3]，本文就UHR与糖脂代谢相关疾病之间的关系作系统综述。

1 血尿酸

血尿酸(serum uric acid，SUA)是嘌呤核苷酸在体内的代谢终产物，主要由肝脏和肠道产生，约70%经肾脏排出，其余经消化道排出体外。SUA水平的增加通常是由于尿酸产量增加或排泄减少引起[4]，高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的一种代谢综合征(metabolic syndrome, MS)，2019年中华医学会内分泌学分会发布的《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》[5]中，将高尿酸血症定义为非同日2次SUA的水平超过420 μmol/L(无论男女)，高尿酸血症在不同种族患病率为2.6%～36%，Meta分析显示，中国高尿酸血症的总体患病率为13.3%，已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病。在抗氧化和促氧化方面，SUA具有双重生理作用。首先，SUA具有清除自由基的能力，是人体内一种重要的抗氧化剂，且在正常水平可以减轻体内的氧化应激反应；但在SUA的生成过程中会产生活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)，参与体内的氧化应激过程[6]。研究发现，SUA是高血压、肥胖、MS、糖尿病及并发症、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)等疾病的危险因素[7-11]。

2 高密度脂蛋白胆固醇

高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)是直径最小(7～12 mm)，但密度最大(1.063～1.25 g/ml)的一组血浆脂蛋白，在正常血浆中，大多数高密度脂蛋白颗粒呈球形，由疏水核心组成，周围环绕着磷脂、未酰基化的胆固醇和载脂蛋白，血浆中HDL-C主要含有两种载脂蛋白：载脂蛋白A-Ⅰ和载脂蛋白A-Ⅱ。HDL-C可将胆固醇从肝外组织转运到肝脏进行代谢，由胆汁排除体外，研究已证明，HDL-C除了有抗动脉粥样硬化的作用，还有抗氧化、抗炎、抗血栓等作用[12]。

3 UHR与2型糖尿病

3.1UHR与男性T2DM患者血糖控制水平 2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一种重要的代谢疾病，将血糖控制在正常水平是T2DM患者降低与延缓糖尿病并发症发生的重要措施[13]，现在普遍将糖化血红蛋白视为血糖控制水平的最佳标志物[14]，但糖化血红蛋白不能反映糖尿病患者每日血糖水平的变化[15]，Aktas等[13]研究发现，按糖化血红蛋白划分的血糖控制欠佳的男性T2DM组的UHR比血糖控制良好的男性T2DM组和男性健康对照组的UHR高，且差异有统计学意义(P<0.01)，血糖控制良好组与对照组的UHR水平差异无统计学意义(P=0.08)，ROC曲线提示UHR在预测男性T2DM患者血糖控制欠佳的截断值为11.7%(敏感度78%，特异度60%)。

3.2UHR与T2DM微血管并发症 糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease, DKD)是T2DM的一种微血管并发症，是终末期肾病的主要原因，目前普遍认为炎症是影响DKD发生发展的重要因素，研究发现[16]早期DKD组的UHR水平较单纯T2DM组高，且UHR是早期DKD的危险因素(P<0.01)。另一重要的微血管并发症糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)，严重影响视力，是患者失明的主要原因，其发生机制涉及炎症、氧化应激、内皮功能障碍和RAAS激活等[17]，最新研究发现，DR组的UHR水平较单纯T2DM组高，亚组分析提示，增殖期视网膜病变亚组(PDR)的UHR水平较非增殖期视网膜病变亚组(NPDR)高，Logistic回归分析显示UHR是DR发生的危险因素(P<0.01)，UHR预测DR的截断值为248.90(敏感度为62.7%，特异度为67.6%)，UHR水平升高可能是评估DR发生的有用指标。

3.3UHR与T2DM患者骨代谢 骨质疏松(osteoporosis，OP)是一种慢性骨骼疾病，多发于老年人和绝经后女性。糖尿病患者因高糖毒性、胰岛素的相对或绝对缺乏、机体糖脂代谢出现异常、氧化应激产物、释放炎症因子等因素增加了患OP的风险[18-20]。SUA是一种抗氧化剂抑制氧化应激反应，减少破骨细胞的产生，从而降低骨转换率[10]。HDL-C可能通过激活炎症反应来影响骨代谢，高水平的HDL-C是骨质流失的危险因素[21-22]。UHR作为代谢的一种新型预测指标，可以预测OP[23]。研究发现，高UHR水平组的腰椎、股骨头、股骨颈的骨密度显著高于中低水平组，血清Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(type I collagen cross-linked C-terminal peptide，β-CTX)显著低于低水平组，在校正混杂因素后，得出了UHR是T2DM患者发生OP的保护因素的结论(P=0.018)。

4 UHR与MS

MS作为一种以肥胖、高血糖、高血压和血脂异常的心血管疾病危险因素组合，已成为全球范围内主要的公共卫生问题之一。Chen等[24]研究已证实SUA是成年人，尤其是成年男性发生MS的独立危险因素。Kocak等[25]研究将T2DM患者分为T2DM合并MS组、T2DM不合并MS组，T2DM合并MS组的SUA、UHR显著高于对照组(P<0.01)，HDL-C显著低于对照组(P<0.01)，Pearson相关分析显示，UHR与腰围、空腹血糖、甘油三酯、糖化血红蛋白呈正相关(P均<0.01)，与体重指数、收缩压、舒张压无关。UHR预测T2DM患者合并MS的截断值为10.6%(敏感度为83%，特异度为71%)。Yazdi等[26]对体检人群的横断面研究中得出，MS组的UHR显著高于非MS组，UHR是发生MS的独立危险因素，UHR预测MS发生的截断值为9.50%(敏感度为86%，特异度为55%)。由此得出，无论是在糖尿病患者中还是非糖尿病患者中，UHR的增高与MS的发生均相关。

5 UHR与NAFLD

NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢性多系统疾病[27]。肥胖引起的代谢紊乱、慢性炎症常被认为是NAFLD的发病原因[28]。目前肝活组织检查是诊断NAFLD的金标准，但由于其有创性等问题，存在明显的局限性，UHR作为一种新型炎症及代谢指标，Zhang等[29]研究表明在体质量指数(BMI)小于24的中国成年人中患NAFLD组的UHR显著高于对照组，且UHR越高，患NAFLD的风险越高，校正混杂因素后，Logistic回归分析显示UHR与NAFLD发生显著相关(P<0.01)，该研究进一步排除了高尿酸血症(SUA≥7 mg/dl)和低高密度脂蛋白血症(HDL-C≤40 mg/dl)后，NAFLD组的UHR仍显著高于对照组，多因素Logistic回归显示UHR仍是NAFLD发生的独立危险因素。Kosekli等[3]研究未排除BMI大于24的受试者，也得出了UHR是NAFLD发生的独立危险因素的结论。

6 UHR与缺血性心肌病

血糖异常、血脂异常、肥胖等代谢因素是冠状动脉粥样硬化的危险因素[30]，缺血性心脏病(ischemic heart disease, IHD)是冠状动脉粥样硬化性心脏病的一种类型。一项大型韩国队列研究[31]显示，在非糖尿病人群中，高UHR与IHD的发生有关，且在亚组分析中，女性UHR越高，患缺血性心肌病的风险越大。这可能与UA参与氧化应激反应，释放炎性细胞因子，损伤血管有关，还与HDL-C含有抗氧化和抗炎作用，可以抑制低密度脂蛋白胆固醇的氧化作用有关。

7 UHR与其他疾病

自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease, ITD)是一组常见的内分泌系统疾病，临床主要包括桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis, HT)和Graves病(Graves disease, GD)[32]。HT是一种淋巴细胞和成纤维细胞浸润性疾病[33]，研究表明[34]，血浆中脂质和脂蛋白水平对甲状腺激素浓度很敏感，故推测UHR可能与HT的发生有关。Kurtkulagi等[35]研究表明HT组的UHR(11±4 %)显著高于对照组UHR(8±2 %)，相关分析提示UHR与促甲状腺激素、C反应蛋白、血沉呈显著正相关，与FT4水平呈负相关，ROC曲线提示UHR>8.3%时诊断HT的敏感度为74%，特异度为52% (AUC面积0.74，P<0.01)。全球范围内，成年人中原发性高血压的患病率达到了40%，血压控制欠佳会引起一系列并发症如：心脑卒中、慢性肾脏病等，将血压控制在正常平稳的水平是预防并发症的主要手段，但血压控制水平缺乏一种像糖化血红蛋白可以反映糖尿病患者血糖控制水平的参数，Gulali等[36]研究表明，血压控制不良组的UHR显著高于血压控制良好组和对照组，且UHR与收缩压、舒张压呈显著正相关，Logistic回归分析显示，UHR升高不仅是患高血压的独立危险因素，也是高血压控制不良的独立危险因素，ROC曲线提示UHR>11%时，预测血压控制不良的敏感度为70%，特异度为60%(AUC面积0.73，P<0.01)。

综上所述，UHR作为一项新型炎症和代谢指标，与T2DM血糖控制水平及并发症的发生、MS、NAFLD、IHD等糖脂代谢相关疾病的风险均有相关性，且与HT、高血压的控制情况有不同程度联系，但具体机制尚不明确。UHR作为一项简便、易得的指标，可以为相关疾病提供预警或诊断价值，值得在临床中应用，且在其他疾病中的价值仍值得探索。