以肾功能损伤为主要表现的Castleman 病的诊断及治疗(附1例分析)
2023-01-06刘书颖张志华
刘书颖,张志华
承德医学院附属医院血液科,河北承德067000
2018年5月22日,国家卫生健康委员会等五部门联合发布了《第一批罕见病》目录,共涉及了包含Castleman 病(Castleman disease,CD)等在内的121 种疾病。以Castleman为代表的一些研究人员早在1954年就描述了CD[1]。CD又称巨大淋巴结增生、良性巨大淋巴瘤、血管滤泡淋巴结增生和淋巴错构瘤,是一种临床上罕见的多克隆淋巴增生性疾病,即淋巴组织良性增生的一种罕见类型,发病率约为1/50 000[2]。CD临床上表现多样,可累及全身多个系统,其中约70%的病例表现为孤立性纵隔淋巴结肿大[3-4],肾脏受累似乎并不常见,仅在少数病例中有过描述。研究[5-6]显示,25%~54% 的成人CD 患者报告了肾脏受累。近年,承德医学院附属医院收治1 例以肾功能损伤为主要表现的CD 患者,现对其临床资料作回顾性分析,以期为临床诊断及治疗提供有效依据。
1 资料分析
患者,男,23 岁,2017 年2 月10 日因“尿中泡沫增多伴尿色加深5 个月”就诊于承德医学院附属医院。患者5 个月前体检时发现尿常规异常(尿蛋白+ +),后自觉尿色加深,泡沫增多。入院时查体结果显示,患者贫血貌,心、肺、腹查体未见异常,双侧腹股沟淋巴结肿大,质韧,活动性良好,直径最大3 cm。入院后完善血常规、肾功能、肝功能等相关检查。血常规检查结果显示,白细胞计数13. 98×109/L,血红蛋白65 g/L,血小板计数380×109/L,24 h 尿蛋白定量(1. 37~2. 02)g。肾功能检查结果显示,肌酐(Cr)129~231 μmol/L,尿酸(UA)593 μmol/L,尿素氮(BUN)16. 77 mmol/L,余项正常。肝功能检查结果显示,ALB 35 g/L,余项正常。其他检查指标包括降钙素原(PCT)2. 3 ng/mL,甲状旁腺激素(PTH)114 pg/mL,抗核抗体谱15 项均阴性,IgG 42. 4 g/L,IgA 11. 8 g/L,补体C3、补体C4 均正常,免疫固定电泳均正常。血轻链两项测定结果显示,血Kappa 轻链984 mg/dL,血Lambda轻链517 mg/dL。尿轻链两项测定结果显示,尿Kappa轻链37. 9 mg/dL,尿Lambda轻链24. 8 mg/dL。肾脏+ 脾脏超声检查结果显示:双肾弥漫性病变,左肾11. 5 cm×6. 0 cm×7. 4 cm,右肾12. 9 cm×4. 7 cm×5. 6 cm,脾脏正常高限,长径长1. 3 cm。肾脏动态显像(ECT)检查结果显示:左侧肾小 球 滤 过 率(GRF)30. 42 mL/min ,右 侧 肾GRF 27. 07 mL/min,总GFR 57. 49 mL/min,提示双肾功能受损。心脏超声检查结果显示:左室射血分数(LVEF)61%,二尖瓣轻度反流。骨髓形态学检查结果显示:浆细胞增多。骨髓流式免疫分型检查结果显示:粒细胞比例略高,未见其他异常免疫表型;骨髓活检病理结果显示:增生活跃,髓腔内可见较多成熟浆细胞及吞噬细胞散在分布。骨髓免疫组化检查结果显示:CD138(散在+),CD20(散在少数+),CD3(散在+),CD5(-),CD235a(红系+),CD61(巨核系+),CD79a(散在+),CD34(-),MPO(髓系+),PGM-1(散在+),CD56(-),Kappa(散在+),Lambda(散在少数+),CD38(散在+)。肾脏穿刺活检结果提示患者为局灶增生型IgA 肾病伴亚急性肾小管间肾病伴缺血性肾损伤。2017 年3 月21 日,患者右侧腹股沟淋巴结病理活检结果显示:淋巴结反应性增生,滤泡间可见大量浆细胞浸润,病理诊断结果为CD(浆细胞型)。右侧腹股沟淋巴结免疫组化结果显示:CD10(+),CD21(FDC +),IgG(+),CD23(FDC +),CD34(+),CD56(-),IgG4(-),Bcl2(-),CD79a(+),Kappa(+),Lambda(部分+),CD20B(+),CD3T(+),CD5(+),CD138(+),原位杂交EBERISH(-)。Ig、T细胞受体(TCR)基因重排检查结果为阴性。进一步完善PET-CT 检查,结果提示:①全身多发淋巴结代谢增高,多为浅表淋巴结[双侧颈部、腋下、腹股沟(大小0. 5~1. 4 cm,最大标准摄取值(SUVmax)1. 3~3. 8)],脾脏稍大,代谢稍增高,符合CD表现,颜面部、右腋窝及双侧臀部(双侧臀部皮肤片状增厚,最厚处约1. 4 cm,SUVmax 5. 8)皮下软组织受累不除外;②胃小弯侧胃壁局部代谢增高(SUVmax 4. 2);③左侧前锯肌及上腔静脉代谢增高,均考虑炎性改变。结合上述化验及检查结果,明确诊断为:多中心型CD(multicentric Castleman disease,MCD)、IgA 肾病、慢性肾功能不全(CKD3 期)。予以TCD方案化疗,具体药物及剂量为:泼尼松75 mg,第1天和第2天、第8天和第9天、第15天和第16天、第22 天和第23 天;环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)400 mg,第1、8、15、22 天口服;沙利度胺片75 mg,每晚1 次口服,共12 个月。后患者面部出现皮疹及痤疮,考虑为沙利度胺不良反应,给予更换为硼替佐米(2. 6 mg,1 周一次共6 个月后,改为2 周一次共6 个月)、地塞米松(53 片,1 周一次共6 个月后,改为27片,2周一次共6个月)、环磷酰胺(8片,1周一次共6个月后,改为2周一次共6个月),共服药12个月。
2019 年7 月12 日,患者出现周身皮疹较前增多,局部有红肿、白色脓头、破溃,再次就诊于承德医学院附属医院,考虑疾病进展,予以利妥昔单抗800 mg + 泼尼松片20 片方案治疗。目前随访患者病情控制良好,未再进展。
2 讨论
CD 一般分为单中心型CD(unicentric Castleman disease,UCD)和多中心型CD(multicentric Castleman disease,MCD)。单中心型(unicentric Castleman disease,UCD)的典型特征是出现无症状无痛性肿块,手术切除通常是治疗这种肿块的首选。多中心型(multicentric Castleman disease,MCD)出现时最常见的特征是体质症状、液体积聚、血细胞减少以及肝肾功能障碍。根据组织病理学评估,CD 还分为3 种亚型:透明血管型CD、浆细胞型CD、混合型CD。Castleman 描述的第1例涉及单个淋巴结的CD,现在被称为UCD,在CD 淋巴结中观察到的特征性组织病理学特征包括透明血管、浆细胞和混合变异体[7]。随着我们对该病认识的深入,发现CD 可影响多个淋巴结,这被称为MCD。CD 的组织学可能是萎缩性生发中心,也可能是增生性生发中心[8]。UCD 涉及具有特征性组织病理学和相对轻度症状学的扩大淋巴结的单一区域,而MCD 涉及全身炎症、具有特征性组织病理学的多中心淋巴结病、血细胞减少和由细胞因子风暴(通常包括IL-6)引起的潜在致命的多器官功能障碍[9-11]。像CD病这种有多样的临床表现的疾病,需要根据疾病严重程度建立风险分层,让医生能够根据不同的亚型提出精确的治疗建议。尤其像MCD,可表现为从轻微的体质症状到危及生命的细胞因子风暴、器官衰竭或死亡不等,实验室特征包括白细胞增多、贫血、血小板增多或血小板减少、红细胞沉降率升高、CRP和纤维蛋白原升高、高丙种球蛋白血症和低白蛋白血症[12]。然而,到目前为止,我们通过阅读大量文献后发现在CD 风险分层方法上目前没有达成共识。
CD 的发病机制尚不清楚。一些研究[13]表明,CD 涉及免疫反应,由于淋巴结的非特异性炎症反应,导致浆细胞和B细胞过度增生。此外,几种病毒感染,如EB 病毒(Epstein-Barr virus,EBV)、人免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus,HIV)和人类疱疹病毒8(human herpes virus 8,HHV-8)与CD的发病有关。在一个相关性研究中,REECE 等[14]认为CD 与IL-6 和肿瘤坏死因子a(Tumor necrosis factor,TNF-a)密切相关。尤其是IL-6 得到了众多学者包括ABRAMSON 博士等[15]的认同。目前认为,IL-6与该病关系最为密切。研究发现,CD患者体内存在IL-6 受体的多态性,血清中可溶性IL-6 受体表达上调,且大约34% 的患者抗IL-6治疗有效,治疗后IL-6水平也较前有所改善。
作为一种罕见的疾病,因为CD 的发病率极低,故CD 的流行病学研究很少,现有的关于CD 的流行趋势尚未得到很好的证实。总的来说,在CD 患者中,UCD比MCD更常见,然而,在已发表的文献中,关于UCD 与MCD 的比例缺乏共识。 DISPENZIERI等[11]认为,CD 患者中女性略占优势。但其他发表的研究[16]表明,CD患者在男女之间的分布相等。所以,CD患者的性别分布需要进一步研究。
CD 可分为单中心和多中心两种类型。从组织学角度讲,可分为3 种类型:透明血管型、浆细胞型和混合型。透明血管型CD 的淋巴结通常以包膜纤维化为特征,有宽纤维带穿过淋巴结,淋巴滤泡数量增加,生发中心退化,通常在同一个淋巴结内大于一个生发中心。该种病理特征存在于90% 以上的CD患者中,通常见于诊断为UCD 病的患者。MCD 一般为浆细胞型CD和混合型CD。
CD是一种累及淋巴结的非常罕见的疾病,目前尚没有明确的诊断程序来识别患有这种疾病的患者。ABRAMSON 博士认为CD 病的诊断为临床工作带来巨大挑战,所以了解CD 的临床特征变得异常重要。UCD 通常见于年轻人,几乎没有特征性临床表现,可表现为无症状无痛性肿块。UCD 大多是透明血管亚型,通常是HIV 阴性和HHV8阴性,通常出现在年轻的成年人(30~40 岁),女性略占优势。UCD 常见的表现部位包括胸部(30%)、颈部(23%)、腹部(20%),较少见的是腹膜后。此外,UCD通常表现为局限性、无症状的腺病,通常因放射影像学检查偶然发现。MCD 常引起多种全身症状,如发热、消瘦、低蛋白血症、全身淋巴结病、肾功能损害,甚至POEMS 综合征(多发性神经病、器官肿大、内分泌病、蛋白质和皮肤改变)。UCD 的病变可以出现在身体的任何部位,肿大的淋巴结可以出现在任何淋巴结站,常大于一个淋巴结站,但最常见于纵隔,通常见于中年男性。MCD 患者中最常见的特征是体质症状、液体积聚、血细胞减少以及肝肾功能障碍,我们所报道的该患者病初也以肾功能异常为主要表现。MCD 的其他特征包括自身免疫性、噬血细胞性、炎性或特发性血细胞减少症;肝脾肿大;多种肾脏疾病,包括继发性淀粉样变性和膜增生性肾小球肾炎;周围神经病;肺部异常,如浸润、限制性肺病、淋巴样间质性肺炎和闭塞性细支气管炎;和皮肤异常,包括皮疹、色素沉着过度、樱桃血管瘤病、PNP和卡波西肉瘤。淋巴样间质性肺炎和闭塞性细支气管炎在亚洲人群中可能更常见[11]。在诊断时,评估淋巴结的HIV 状态和HHV8 状态对于区分iMCD 和HHV8-MCD 至关重要。如若控制不佳,MCD 最终可发展为恶性肿瘤,如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或卡波西肉瘤。
如我们病例中的以肾损害为首发症状的病例极少见,且其表现各不相同,包括微小病变、系膜增生性肾小球肾炎、AA 淀粉样变性、血栓性微血管病(TMA)和IgA 肾病。特别是,与MCD 相关的IgA 肾病更是相当罕见。而本研究中的患者经肾穿刺活检证明是MCD相关的IgA肾病,所以该类为临床上CD的诊断带来了很多困难。尽管有大量文献认为,组织病理学是临床诊断的金标准,但是组织病理学检查对大多数患者而言,只能缩小鉴别诊断范围,它不能提供明确的诊断。因为,尽管这些临床所分类的每一种都有一些独特的组织病理学特征,但是,在切除的淋巴结样本中,这些不同的变异之间存在显著的病理重叠,并且当孤立地解释时,组织病理学发现并不特定。所以临床上,对于高度怀疑该病的患者应彻底复查系统、体格检查、全血细胞计数、红细胞沉降率、CRP、直接抗球蛋白试验、肝功能试验、肌酐、免疫固定血清蛋白电泳、艾滋病毒血清学、尿液分析以及胸部、腹部和骨盆的CT(或PET/CT)。在诊治过程中,我们尽可能完善相关检查,包括PET/CT及淋巴结活检,最终诊断为MCD、IgA肾病。
UCD 的治疗首选手术切除,完整的手术切除几乎可以完全治愈该病,手术切除后的无复发生存率>90%。研究[11]显示,完整的手术切除后,UCD 患者的所有症状和实验室异常指标均可恢复正常。不可切除的UCD 可以用局部放射治疗、栓塞或者利妥昔单抗和/或类固醇等可以用来减小肿块的新辅助治疗[7],目的是将其转化为可手术切除的UCD。另外,放射疗法也可以作为UCD 的主要治疗方法,一般对因风险而不能手术的患者用放射疗法进行治疗。而与UCD 相比,MCD 对手术的反应较差,预后更差。因为大多数治疗数据来自病例报告,所以MCD 至今没有一个经过验证的治疗方案。但是,对于MCD 患者而言,利妥昔单抗(rituximab)被认为是一线治疗方案。对于耐药或快速进展的疾病,联合使用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松或环磷酰胺,可在少数病例中诱导患者症状的持续缓解。
综上所述,部分CD 患者可以肾功能损伤为主要表现,及早进行肾脏穿刺活检、淋巴结病理活检和PET-CT 检查有利于CD 的诊断及分型,TCD 方案化疗可改善患者预后。