1例SCN2A基因突变早发癫痫性脑病的诊断及治疗

孙明霞，华颖，王艳萍，周坚

1 南京医科大学附属无锡儿童医院神经科，江苏无锡214000；2 南京医科大学附属无锡儿童医院儿科实验室

早发癫痫性脑病（Early-onset Epileptic Encephalopathy，EOEE）是指新生儿期或婴儿早期（6 个月以内）出现的频繁癫痫发作，具有多种发作类型和药物难治性特点，发作间期脑电图持续痫样放电，导致患儿出现脑功能发育障碍，可伴孤独症谱系障碍（ASDs）等神经系统后遗症［1］。SCN2A 基因位于常染色体2q24. 3上，包含26个外显子，编码Nav1. 2型钠离子通道蛋白，遗传方式为常染色体显性遗传。SCN2A 基因在中枢神经系统内表达非常丰富，该基因突变不仅可以导致癫痫发作，还可导致发育落后、孤独症、精神分裂症以及周期性共济失调等［2-5］。国外研究发现，SCN2A 基因突变导致的癫痫表型谱较广，不但可表现为良性预后的癫痫，还可表现为癫痫性脑病。本研究回顾性分析了1例SCN2A基因突变EOEE 患儿的临床资料，探讨伴SCN2A 基因突变EOEE的有效诊断及治疗方法。

1 资料分析

患儿女，1 个月4 天，2021 年1 月29 日因“1 天内无热抽搐4 次”于无锡市儿童医院住院治疗。患儿G1P1，足月剖宫产，出生体质量3 700 g，否认产伤、窒息史，家族史无特殊，母孕期体健。患儿生后3 d时无明显诱因下出现抽搐，至我院新生儿科就诊，诊断为新生儿惊厥，予口服苯巴比妥片治疗。患儿目前可竖头，双眼可追物，对声音刺激有反应。入院前患儿出现无明显诱因抽搐，抽搐时表现为双眼凝视，面色涨红，右侧肢体强直、抖动，右手握拳，左侧上肢、下肢有自主活动，呼之不应，持续约数十秒钟，可自行缓解，缓解后患儿哭声畅，活动自如，后患儿仍有类似抽搐发作3 次，表现同前，最长时间持续约1 min。患儿入院查体显示，体温36. 7 ℃，脉搏150次/分，呼吸40 次/分，体质量4. 4 kg，经皮氧饱和度99%。患儿神清，精神可，全身皮肤黏膜完整，未见牛奶咖啡斑，咽不红，呼吸平，双肺呼吸音清，心律齐，心音有力，心前区未及杂音，腹软，四肢末梢暖，病理征阴性。

入院后给予苯巴比妥治疗3 d，完善辅助检查结果显示：血氨60. 3 μmol/L，乳酸9. 3 mmol/L，头颅、胸部CT检查结果未见明显异常，视频脑电图提示多灶性尖波发放。结合患儿病史、查体及辅助检查结果，考虑患儿为癫痫，2月2日开始使用左乙拉西坦口服液控制癫痫发作。为明确患儿病因，2月3日经患儿家属知情同意及无锡市儿童医院医学伦理委员会审核批准，委托上海恩元生物科技有限公司对患儿及其父母的癫痫基因Panel、线粒体基因组、癫痫相关拷贝数变异进行高通量测序。患儿住院期间未再出现抽搐发作，于2月5日好转出院。出院当天在家中再次出现无热抽搐9次，表现同前，呈丛集性发作，当日再次入院治疗，给予苯巴比妥静推、左乙拉西坦口服液控制癫痫发作后，2月9日患儿好转出院。

3 月3 日，患儿及其父母的基因检测结果显示，患儿SCN2A 基因出现疑似致病变异c. 468G＞C（p. Lys156Asn），为错义变异；患儿父母该位点均未发现异常，患儿SCN2A基因突变为新生突变。

3 月4 日，患儿再次出现频繁抽搐发作，当天入院，加用奥卡西平口服液治疗，并予咪达唑仑微泵维持治疗，患儿仍有反复抽搐发作。3月11日，加用托吡酯口服治疗，并外请南京儿童医院的主任会诊，会诊考虑“癫痫、发育性癫痫性脑病”。结合患儿起病年龄、发作形式及生长发育情况，明确诊断为EOEE，在原治疗方案基础上建议加用生酮饮食（KD）治疗，但家长拒绝生酮饮食治疗。

3 月11 日晚上，患儿再次出现反复抽搐，转入PICU，病程中出现中枢性呼吸衰竭，予呼吸机辅助呼吸。3 月14 日患儿仍有频繁抽搐发作，加用丙泊酚治疗，同时加用丙戊酸钠注射液微泵维持治疗预防抽搐发作。患儿多种抗癫痫药物及麻醉剂疗效欠佳，频繁抽搐。完善血尿代谢筛查未提示脂肪代谢障碍，经家属同意后，3 月16 日予KD 治疗，后撤停丙泊酚，且逐步减停左乙拉西坦，患儿无明显抽搐发作，病情好转后于4 月2 日转入神经科普通病房治疗，于4 月11 日好转出院。出院后继续随访，目前患儿癫痫发作已完全控制，但智力及运动发育稍有落后，目前可扶坐，会发“爸爸、妈妈”等复音。

2 讨论

调查数据显示，世界范围内的癫痫患病率为0. 4%～0. 7%，癫痫在儿童中的发病率高于成人，而新生儿期—婴儿期是儿童癫痫的高发年龄［6］。癫痫的病因一般分为结构性、遗传性、免疫性、代谢性、感染性和原因不明性因素等，目前认为半数以上病因为遗传性病因［7-8］，所以遗传性因素成为近年来研究的热点。国外研究发现，编码钠离子通道的SCN2A基因与新生儿期—婴儿期多种癫痫相关，SCN2A 基因突变导致的癫痫表型谱较广，不但可表现为良性预后的癫痫，还可表现为婴儿痉挛症、大田原综合征、Dravet 综合征、早期肌阵挛脑病、EIMFS 等［9-10］。SCN2A 基因突变相关癫痫性脑病多在新生儿期或婴儿早期起病，一半以上在新生儿期起病［2，11-14］。SCN2A 基因变异可分为新生突变和遗传性突变，据文献报道，新生突变多见于散发癫痫性脑病患者中，多预后不良［2］，而遗传性突变多见于良性家族性新生儿—婴儿癫痫、良性家族性婴儿癫痫、良性家族性新生儿癫痫等预后良好的癫痫综合征［15］。SCN2A基因突变可改变钠离子通道结构、功能及门控特性，还可增强持续性钠离子电流及加速复苏失活相关钠离子通道，改变电压依赖型钠离子通道稳态激活等，从而导致疾病发生。SCN2A 基因错义变异中良性变异比例低，而且错义变异是疾病的常见致病机制。本例受检者携带的变异c. 468G＞C（p. Lys156 Asn）是位于SCN2A 基因编码区的错义突变，在gnomAD 等人群公共数据库中未收录，查阅既往文献报告无携带此变异的患者，也未被疾病变异数据库ClinVar、HGMD 收录。多个软件预测该变异对基因和基因产物影响倾向于有害。经验证，受检者父母均不携带该变异，为新发变异；因为是新发变异位点，尚不明确会导致钠离子通道功能增强还是抑制，所以能否应用钠离子通道阻滞剂，需要进一步行功能验证。

近年来有关SCN2A基因突变的文献报道［2］逐渐增多，已报道多种SCN2A 基因突变类型，包括错义突变、框内碱基缺失或插入突变、无义突变、移码突变、剪切位点突变，其中错义突变最常见。曾琦等［14］研究发现，21例患儿携带的SCN2A 基因突变均不相同，分布在整个基因上，无热点突变，其中约80% 为错义突变，其他少见的突变类型有框内碱基缺失或插入突变、无义突变和移码突变。各种临床表型中良性家族性新生儿惊厥（BFNC）、良性家族性婴儿癫痫（BFIE）对抗癫痫药物敏感，呈自限性，大多预后良好，而EIMFS、West 综合征则预后不良。本研究中患儿为新生儿期起病，予苯巴比妥、奥卡西平、左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸钠等药物治疗后，癫痫发作均不能控制。一项来自加利福尼亚大学神经内科及儿科的研究［16］收集了6 099例新生儿癫痫患者，研究结果显示左乙拉西坦是三线用药（19%），苯妥英钠是二线用药（＞40%），而一线用药是苯巴比妥（＞70%）。本例患儿中，刚开始应用苯巴比妥后，基本可以控制癫痫，但患儿后期出现难治性癫痫及癫痫持续状态，即使加用了苯巴比妥，仍不能控制，而早期的KD 则控制住了患儿的抽搐发作，且改善了患儿的精神、运动发育情况，如临床中遇到上述表型及此种SCN2A 基因突变位点的小婴儿，可考虑早期予以KD治疗。

KD 是一种脂肪高比例、碳水化合物低比例、蛋白质和其他营养素合适的饮食结构，它通过产生大量酮体代替葡萄糖为机体供能，从而达到辅助治疗的目的，其临床应用广泛，常用于难治性癫痫及癫痫性脑病的治疗。酮体是脂肪酸在肝脏进行正常分解所生成的特殊中间产物，具有保护脑神经、抑制异常放电从而达到抗惊厥的作用。KD 自20 世纪被正式引入以来，其治疗癫痫的有效性不断得到验证，成为药物难治性癫痫常用的辅助治疗方法。

综上所述，EOEE 是一类较少见的常染色体显性遗传病，可由SCN2A 基因突变所致，结合患者临床表现及SCN2A基因发生变异可诊断。本例患儿自生后2 月余起开始KD，KD 时间非常早，且预后特别好，为临床开展KD 提供资料，且本次发现的基因突变位点为首次报道，扩充了EOEE致病基因突变数据库，但目前仍缺乏多中心、大样本、长程随访的临床对照研究来评估KD治疗的安全性及确切疗效。