伴脑白质病变听障儿童人工耳蜗植入研究现状

方勤 黄健健，2 唐翔龙 唐安洲 谭颂华

人工耳蜗植入(cochlear implantation, CI)是目前先天性重度、极重度感音神经性聋(sensorineural hearing loss, SNHL)儿童重获听力最主要的方法，但术后聋儿的听觉言语康复效果受多种因素的影响，中枢情况是其中的重要影响因素之一[1,2]。伴大脑异常的先天性重度、极重度感音神经性聋患儿并不少见，并且随着对婴幼儿听力筛查、诊断流程的规范和磁共振成像(MRI)检查的普及，发现听障儿童中枢异常者明显增多。先天性SNHL患儿中脑白质病变(white matter lesion, WML)的发病率约12.5%～21%[3]，既往对其关注不足，目前对于伴WML听障儿童能否行CI及其术后听觉言语康复效果等仍存在争议。故本文对伴WML儿童CI的研究现状进行综述，以供参考。

1 脑白质病变的诊断

脑白质主要由成熟的少突胶质细胞形成髓鞘包绕轴突所构成，约占脑容量的一半，和灰质共同组成中枢神经系统，是神经元之间动作电位的传递和大脑不同区域灰质交流的基础。

脑白质病变并非一种单独的疾病，而是多种疾病引起脑白质髓鞘发育不良或脱髓鞘改变的总称。髓鞘的异常改变是脑白质病变患儿出现MRI异常信号的病理基础。脑白质病变的诊断主要依靠MRI，其影像诊断标准为：在磁共振T2像的脑白质区域出现高信号的白色斑片状影，在T1像时呈低信号的灰暗区，在水抑制成像的液体衰减反转恢复序列(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR序列)中为白色斑片状高信号；颅脑MRI可直观显示脑白质病变的大小、范围、形态和部位等。对于常规MRI不易发现的较小范围或早期脑白质病变，MRI的功能成像，如扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)等，可提供更早期、更敏感的脑白质病变诊断[4,5]。

伴脑白质病变患儿临床表现轻重不一，诊断主要依靠MRI检查，还需结合临床症状、生化检查，必要时进行相关基因检测和观察随访等。由于该疾病种类复杂、不典型病例的存在以及脑组织病理诊断的可行性低等原因，临床上难以明确诊断，故此类患儿CI术前的评估、随访观察尤为重要。

2 脑白质病变的分类及病因

脑白质病变主要分为两类[6]：一类为脑白质病(又称为脑白质营养不良)，影像学上多表现为广泛、弥散的病变，随访中病变可进展。患儿可表现为言语障碍、认知障碍、智力减退、学习障碍、行为障碍等。脑白质病又分为四类[7]：脱髓鞘病变(包括感染性脱髓鞘、中毒性脱髓鞘、缺氧性脱髓鞘等)、髓鞘发育不良(如感染性脑白质营养不良、Alexander病、肾上腺脑白质营养不良等)、髓鞘发育延迟和儿童特发性脑白质脑病四类，无论哪型，患儿的远期预后均不理想，甚至导致部分患儿夭折。第二类为一些原因造成的脑白质继发性改变，影像学上表现为散在的斑片状阴影，并非真正意义上的脑白质病。儿童脑白质病变主要为这类继发性脑白质异常[5]。新生儿缺血缺氧、病毒感染及其免疫机制、早产及低出生体重儿、高胆红素血症、脑膜炎等是婴儿听力损失的重要非遗传因素，同样被认为是婴幼儿脑白质病变的主要原因[8～10]。SNHL患儿中WML的发生率明显高于无SNHL的儿童[11]，SNHL与WML密切相关，但两者间更确切的关系及其发病机制尚不完全清楚，有待进一步探究。

3 SNHL患儿CI术前MRI检查的意义

尽管术前影像学检查对选择合适的人工耳蜗植入病例至关重要，但目前尚无国际统一的术前评估策略[12]。颅脑MRI能直观显示颅脑、颅神经的形态学改变，是多种颅脑疾病敏感的影像检查方法，也是评价脑白质发育与损伤情况的主要方法[13]。术前颅脑MRI的意义在于评估可能共存的脑实质异常，提供CT无法显示的信息。SNHL患儿CI术前颅脑MRI发现约20%～40%的患儿有中枢异常[14]，在一些特殊的SNHL人群中更高达80%[15]。国内研究[16]也报道先天性重度、极重度SNHL患儿中颅脑MRI的异常检出率高达43.88%。Proctor等[17]报道颅脑MRI检测的个体异常差别很大，并且具有广泛的临床意义。部分严重的异常，如严重的多囊性脑软化，可能与患者的预后高度相关并可能预示预后极差，这种情况下人工耳蜗植入将无意义。Yigit等[12]报道611例受检者中MRI发现了11处HRCT不能显示的病变，其中503例人工耳蜗植入候选患儿中有2例因术前的MRI检查结果改变了植入侧别，7例患儿根据MRI和CT两种检查结果改变了植入侧别。Jonas等[18]报道颅脑MRI发现30%(49/162)的受检患儿有异常(其中，两例患者各有两处独立的异常)，其中18%(9/49)的异常不能用已知的既往疾病解释，2.5%(4/162)需要转诊和进一步检查。此外，术前MRI有助于诊断听力损失，不仅可以发现微小听神经瘤，还对先天性巨细胞病毒感染的中枢改变有较好的回顾性诊断作用[19]，甚至对核黄疸和巨细胞病毒感染患儿预测语言言语感知的结果方面具有重要作用[2,14]，并有助于改善对儿童CI植入者不良听觉、言语和语言结局的预测[20]。现已有美国FDA批准植入后不需移除磁铁可行MRI检查的人工耳蜗装置上市,未来CI术后患者行MRI检查更加方便。术前颅脑MRI无伪影干扰，可为CI后的后续CT、MRI检查随访提供基线，有利于后续诊疗处理。

4 脑白质病变的分级评估方法及应用

对脑白质病变的程度进行分级是研究其病因、与SNHL关系、CI后康复效果评估等的重要基础，然而目前尚无统一的分级方案，常用的评估方法有体积测量和基于MRI的测评量表。通常脑白质病变的体积小于整个脑白质的10%为局灶性病变；若病变超过全部脑白质的10%，则为弥漫性病变。体积测量法需要专门的软件处理数字化的MRI信息，临床应用受到一定客观条件的限制。临床常用的评估量表有Fazekas量表、Scheltens量表、Ylikoski量表、Manolio量表等，这四个量表具有不同的特点，可以根据不同的研究目的选用。Fazekas量表分开评估脑室旁和深部的脑白质病变，但不涉及病变数量，简单易行，信度效度较好，但评估WML的严重程度不全面，对纵向观察脑白质病变的演变及其与临床表现的关系的指导意义不大，适合大样本多中心研究[21]。改良Scheltens量表的评估包括病变的大小、部位及数量，与脑白质病变的体积之间有很好的相关性，能够准确地评估WML的严重程度，与认知障碍相关性好，适合观察WML的演变及其与临床特征之间的关系，但耗时相对较多[22]。Ylikoski量表将脑室旁和深部白质分开评分，评估病灶大小及数目，其项目定义明确，一致性好，也适合多中心研究[23]。Manolio量表整体评估WML的范围，不涉及深部WML，故也不能全面评估WML的严重程度。

国内马新春等[23]的评估方法为：如果在侧脑室下角出现高信号影，病变面积不超过1 cm2为轻度；病变超过1 cm2且在多处出现高信号灶为中度；病变范围更广且伴有运动障碍则为重度。该方法结合了影像和临床症状，简易可行，也被部分学者采用。

5 伴脑白质病变患儿的CI适应症

由于WML病情演变及其对患儿智力、言语发育、精神等的影响存在不确定性，部分患儿CI术后效果不佳，神经系统症状甚至加重，故伴脑白质病变的听障儿童是否可行CI存在一定争议。如果人工耳蜗植入术前评估发现脑白质异常，应予以重视，尽可能诊断清楚属于哪一种脑白质异常，以鉴别脑白质营养不良和其他继发的脑白质异常改变。脑白质营养不良患儿由于其基础疾病预后不良，多伴有明显神经系统症状且进行性加重，若手术，术后听力言语康复效果差，现在多主张不适合行CI。

目前对于仅有MRI影像学的异常，且又不能明确诊断为脑白质营养不良，但无明显神经系统症状的脑白质异常患儿，我国人工耳蜗植入工作指南(2013)指出[24]：若MRI发现有脑白质病变，除了排除常规CI禁忌症外，需进行智力、神经系统检查及MRI复查。如果智力、运动发育无倒退，除听力、言语外其他系统功能基本正常，神经系统检查无阳性锥体束征或体征，DWI中脑白质病变区无高信号，超过6个月以上的动态观察病变无扩大，则可考虑CI。

对于有神经系统症状或严重WML的患儿，在没有把握的情况下，一般至少进行2年的临床症状、实验室检查和MRI随访，若病情稳定或明显好转，方可考虑手术[23,25]。术前应联合小儿神经内科仔细评估，并充分与家长沟通病情，告知利弊和相关风险，使其建立合理的期望值，术后应密切注意患儿康复情况，制定个性化的康复方案，力争取得良好康复效果。

6 伴WML的先天性SNHL患儿CI的康复效果

理论上，CI的有效性取决于听觉传导通路完整性和中枢听觉系统对输入信息的有效处理。髓鞘发育不良和脱髓鞘病变会导致神经元间信号传导速度降低，信号传递不良，甚至导致神经元之间的沟通障碍。听觉、言语、认知功能均依赖于广泛分布的神经网络及其神经传导和处理速度。脑白质病变与认知、听力障碍密切相关[26]。

临床上虽然有不少伴WML的患儿接受了CI手术，但目前尚无大样本多中心的研究，各研究报道的此类患儿术后听力言语康复效果并不一致。部分研究未区分WML病变程度，所得结论差异较大，若不区分WML的程度，研究对象异质性过大，相关结论也不足以阐明WML对CI疗效的影响。研究[20,30，31]表明：伴WML听障儿童CI术后听觉言语表现与WML评分高度相关，病变累及的范围越广，听觉和言语康复效果越差，其中言语康复效果受WML程度影响更为明显。伴重度WML听障儿童靠近听觉皮层的非主要区域可能被激活，CI术后交流模式与对照组不同，听觉感知、言语表达和口头交流能力的改善程度非常有限。但也有研究[19]报道特定的听障儿童中脑部病变的严重程度与人工耳蜗植入的效果并不直接相关，MRI对未来的听力和言语康复没有预测作用。

伴WML的听障儿童CI术后的疗效报道不一致，可能与脑白质病变本身具有异质性，即WML的病因可能不同、WML病变程度不同、纳入患者的种族和地域有差异、样本量较小、康复训练情况不同、疗效评价指标不一致、术后随访时间节点不同且缺乏长时间随访等诸多因素有关，亟待进一步设计良好的多中心研究阐明WML病因与CI的疗效、WML病情程度与CI的疗效等关系，以便更精准预测伴WML聋儿的CI疗效。

7 小结与展望

WML是SNHL患儿在人工耳蜗植入评估过程中观察到的最常见的中枢神经系统病变。颅脑及内耳MRI对脑实质病变、蜗神经发育不良、早期耳蜗纤维化等的诊断有独特优势，但目前尚无统一的CI术前影像评估策略。经过严格评估排除脑白质营养不良的聋儿可行CI，但不同的人工耳蜗中心报道的疗效不尽相同。如何预防WML的发生、筛选伴WML听障儿童和预测其CI疗效，避免进行无效植入，仍是亟待关注和解决的难题。近年来，功能性MRI(functional magnetic resonance imaging, fMRI)等先进的无创MR技术在显示中枢微观结构和功能方面具有常规MRI所不具备的优势，临床工作中已逐步开展并日益成熟。DTI可以定量评估聋儿脑白质的微观结构变化，相关研究发现CI术后效果良好的患者在与语言和听觉通路相关的大脑区域表现出更好的神经完整性，下丘的各向异性分数值(fractional anisotropy, FA)是影响术后听觉行为分级(CAP)评分的重要因素[32]。fMRI可以评估术前聋儿皮层激活情况，可用于评估特殊病例的CI候选资格和伴有中枢弥漫性病变患者植入侧别的选择[33]，还被探索性地用于预测儿童CI术后听觉言语及口语康复的效果[34,35]。fMRI技术可以为CI的潜在益处提供客观证据，为进一步研究和解决伴WML患儿的CI相关争议提供了新的方法和思路，相信随着后续研究的深入，在不久的将来对于上述争议问题能有更佳的答案。