听觉事件相关电位的晚期辨别负波成分研究进展*

李琼 常淑林 单长硕 孙康宁 杨影

听觉事件相关电位(auditory event related potential，AERP)通过给予声音刺激诱发大脑做出反应，探测大脑对声音刺激的早期注意加工和分辨能力，是研究听觉认知的重要工具，其潜伏期为50～750 ms，属于长潜伏期诱发电位[1]。临床上为实用起见，将诱发电位分为外源性刺激相关电位和内源性刺激相关电位两大类，外源性刺激相关电位与感觉或运动功能相关，易受声音刺激的物理特性影响，如频率、声强等，包括P1、N1和P2等成分，这些成分潜伏期较短，属于早期诱发电位；内源性事件相关电位与认知功能相关，不完全受声音刺激的物理特性影响，包括N4(N400)、失匹配负波(mismatch negativity，MMN)、晚期辨别负波(late discriminatory negativity，LDN)和伴随负反应(contigent negative variaeion，CNV)等，这些成分潜伏期较长，属于晚期诱发电位成分(Walter,1964)。LDN是一个晚期的负向ERP成分，可能受刺激事件类型、刺激呈现位置和事件出现时间等影响，在整个任务注意执行过程中，大脑皮层可将注意力转移，以完成目标任务[2]。现有的临床研究表明LDN反映了中枢对听觉信息的进一步识别和高级认知过程，可以作为区分儿童和成人听觉辨别过程不同的敏感指标(Cheour,2001)。本文就LDN成分的研究进展进行综述，为听力障碍人群的听觉加工机制和听觉皮层可塑性过程的深入研究提供参考。

1 LDN成分的来源及其发展特征

1998年，Korpilahti等在经典oddball范式的AERP研究中发现，小概率偏差刺激事件减去大概率标准刺激事件产生类似MMN成分的第二个差异波，起初将其命名为晚期MMN(late mismatch negativity,LMMN)。随着研究的深入，部分学者认为与MMN相比，LDN可能来源于不同的神经发生器，因此不应被视为MMN的晚期表现，故将其独立命名为LDN[3]。

LDN最先在儿童中记录到，是一个晚期的负向ERP成分，在额中央部最显著，波峰在400～500 ms之间，但也可以在更晚的延迟中观察到，峰值在750 ms左右出现，与实验范式设计和刺激事件类型相关。对LDN的地形图分析表明，其发生器可能主要分布在右半球额叶和中心区，源定位的分析显示，听皮层颞上区域没有参与LDN的产生[4,5]。当偏差刺激干扰了受试者对主要任务的注意时，在400～600 ms潜伏期内会产生以额部最为显著的重新定向负成分(reorienting negativity，RON)，有学者认为LDN与RON可能来源于相同的神经元，并具有相同的功能，即反映听觉皮层被偏差刺激信号干扰后注意力进行重新分配的过程[6]。LDN的潜伏期较长，可能反映听觉中枢对声音变化的更高级处理过程，因此，LDN成分可能成为评价正常儿童和障碍儿童听觉学习和发展的重要指标[7]。

2 影响LDN的因素

2.1生理年龄 在元音为刺激信号的LDN研究中，以安静睡眠和活跃睡眠(active sleep)阶段的正常新生儿为研究对象，标准刺激/o/和偏差刺激/e/的共振峰F2的频域信息分别为915 Hz和1 900 Hz，基频F0、F1、F3和F4的频域信息均相同，分别为110、450、2 540和3 500 Hz，结果表明在300～500 ms的时间窗内，安静和活跃睡眠阶段均可诱发出LDN成分，且LDN成分的潜伏期和振幅在不同睡眠阶段无差异，表明处于睡眠状态的新生儿在某种程度上已存在听觉功能，但对听觉信息处理不够完善，不能像成年人那样阻断或抑制大脑皮层对听觉信息的传入和传出过程[8]。对新生儿的脑电图和脑磁图研究显示，在潜伏期300～600 ms范围内也能记录到新生儿的LDN成分(Huotilainen,2003)。在另一项以纯音为刺激信号的LDN研究中，以33～36周正常胎儿和出生2周的正常新生儿为研究对象，标准刺激500 Hz和偏差刺激750 Hz也可以引出LDN波形，平均潜伏期约为458 ms，表明新生儿的LDN有助于评价听觉中枢的辨别功能和发育情况(Draganova,2005)。在以辅音和声调为刺激信号的LDN研究中，以平均年龄3.4岁正常儿童和平均年龄8.6岁正常儿童为研究对象，通过对380～430 ms的时间窗分析发现，随着年龄的增长，LDN潜伏期变短，振幅降低[9]。Linnavalli等[10]在元音变化、元音持续时间、辅音变化、强度变化、频率变化的多特征范式研究中，以5～6岁儿童为研究对象发现，随年龄的增长，LDN潜伏期变短，振幅降低。另外，在新奇偏差刺激条件下的LDN研究中，以 8～9岁、10～11岁和12～13岁儿童为研究对象发现,在450～650 ms的时间窗内，小年龄组的LDN振幅更大，但年龄较大两组之间没有显著差异[11]。在语音偏差刺激条件下的LDN研究中，以7～12岁儿童、13～16岁青少年和35～56岁成年人为研究对象，发现，在300～550 ms时间窗内，儿童的LDN潜伏期更长，振幅更大[3]。Cheour等(2001)在正常人群的研究中发现，儿童LDN的振幅比成人更大。以上研究说明，正常人群随着年龄的增长，听觉皮层逐渐发育成熟，人们对于固有新奇事物的反应呈下降趋势，这可能是引起LDN振幅随着年龄增长而下降的主要因素之一[11]。

2.2物理因素刺激类型 刺激类型的物理特征包括刺激事件类型、持续时间、频率、强度、声源位置等，上述因素会影响LDN振幅或潜伏期的变化。在大多数被动oddball的范式中，无论是词汇音调等语音刺激，还是纯音等非语音刺激都可引起LDN振幅的变化。Chen等[12]在非声调语言使用者中观察到，母语为芬兰语人群在声调词汇刺激下，LDN的平均潜伏期为548 ms，平均振幅为-2.19 mV，且LDN成分引出率比汉语声调语言使用者更高，这可能表明当新刺激与储存在长期记忆中的信息不匹配时，会增强听觉皮层神经元的敏感性。另一项偏差刺激为汉语词汇声调的研究发现，在较长的时间间隔内，以普通话为母语的人群比以英语为母语人群的LDN振幅更大，这可能与听觉中枢的经验依赖可塑性相关，即特定的听觉经验能够影响听觉发育和听觉信息的加工，表明当充分感知词汇声调刺激后，会在脑内形成一个长期的记忆痕迹，当新刺激和已存在的记忆痕迹模型匹配时，相应脑区的神经元被自动激活，这在听觉的加工过程中具有重要作用[13]。Honbolygo等[14]研究发现，以语音和非语音为刺激事件，均可诱发出平均潜伏期在425～475 ms的LDN波，且语音刺激比非语音刺激条件下的LDN振幅更大。Hong等[15]研究发现，与非语音刺激相比，语音刺激诱发的LDN的潜伏期更短。从声学方面分析，语音刺激更加复杂，标准刺激和偏差刺激之间的声学差异涉及到许多声学变化，而音调仅在频率上不同，语音刺激的LDN可能反映了大脑对语音刺激的进一步处理和语音表征的建立，语音表征即长期储存在记忆里的语音信息，能够反映大脑对声音信息的提取速度和是否具有感知不同语音中细微差别的能力，从而直接体现了语言学习者的语音掌握情况[9]。

2.3偏差刺激大小 LDN潜伏期和振幅大小取决于偏差刺激和标准刺激之间的相对差异，其中相对差异较大称为大偏差，相对差异较小称为小偏差，如：LDN在正常儿童中可以稳定引出，而且随着偏差刺激与标准刺激频率差异的减小，其在300～550 ms时间窗内振幅更高，说明刺激事件之间差异越小，则LDN的振幅越高，当大脑皮层对听觉信息的声学特征难以区分时，LDN可能是一种很好的客观评价手段，反映了大脑皮层对听觉刺激事件的进一步处理过程[3]。新奇刺激(novel)是指不能预料的、与背景事件不同的、复杂的、不易辨认且抽象的偏差刺激，不同类型的新奇刺激也会使LDN振幅增高。Putkinen等[16]在正常儿童AERP研究中发现，小偏差刺激事件均可以诱发出LDN，尤其是新奇声音刺激信号诱发的LDN波形最明显。在正常儿童中，小偏差刺激诱发的LDN振幅较高，说明LDN可能反映了听觉中枢对刺激信号微小变化的自动加工功能。这或许与神经适应学说相关，即由于突触抑制和横向抑制作用，感受标准刺激的听觉皮层的局部神经元活动下降，各个脑区间的神经连接变少，因此诱发电位变小；而当接受偏差刺激时，由于受刺激较少，感受偏差刺激的神经元，适应作用没完全体现出来，诱发电位较大。Yang等[17]对注意缺陷多动障碍儿童(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)的研究中发现，采用被动听觉oddball范式进行AERP测试，其中大偏差刺激事件和小偏差刺激事件各占10%，结果显示ADHD儿童小偏差刺激下LPN的潜伏期比大偏差刺激下更长，振幅降低。对言语障碍儿童来说，言语识别能力较差会导致听觉感知准确性降低且听觉辨别能力下降，在小偏差刺激条件下，以特殊语言障碍(specific language impairment，SLI)儿童为研究对象发现，350～550 ms的时间窗内，LDN振幅比正常儿童明显降低[18]。

2.4刺激间隔时间 AERP的刺激时间间隔分两种，一种是刺激发生异步性(stimulus onset asynchrony，SOA)，指从一个刺激开始到下一个刺激开始的时间间隔;另一种是刺激间隔(interstimulus interval，ISI),指从一个刺激结束到下一个刺激开始的时间间隔。关于LDN的研究中，刺激间隔多指ISI，Ceponiene 等(1998)研究中，标准刺激和偏差刺激分别为1 000、1 100 Hz的单一纯音，以7～9岁正常儿童为研究对象,发现ISI为350、700、1 400 ms时均能诱发出LDN，且ISI为1 400 ms时LDN振幅较高，潜伏期也随着ISI的增加而延长，上述不同的ISI下LDN达到峰值时，潜伏期范围分别为400～500、400～550和460～560 ms；当ISI较短时，LDN的振幅较小，它可能与下一次刺激的ERP的N460波重叠。Geponiene等(2004)研究发现，在5～6岁儿童的AERP实验中，即使ISI为50 ms也能诱发出完整的LDN波形。ISI对LDN振幅和潜伏期的影响说明听觉记忆的神经痕迹至少持续1 400 ms，甚至更长，因为较长的ISI条件下，LDN的振幅并未衰减；而较短的ISI条件下，LDN也可以成功引出，或许表明LDN对于短期听觉刺激的记忆痕迹更敏感。临床实际应用表明，ISI越短，实验中数据采集所需的时间就越短，这可以有效地节约时间成本。

2.5刺激训练 大脑皮层的听觉加工机制主要倾向于记忆痕迹假说，即重复的标准刺激在大脑的特定部位产生记忆痕迹，新输入的刺激与记忆痕迹比较，如果不匹配则产生差异波。Kaan等[19]在研究中发现，以汉语和英语为母语的成人在接受泰语词汇声调训练后，母语为汉语人群LDN的潜伏期缩短，且振幅增高。Shestakova 等(2003)在3～6岁儿童习得第二语言的研究中，以法语元音/i/为标准刺激，/e/和/l/为偏差刺激，结果发现有法语学习经验的儿童LDN振幅更高，学习过法语的儿童在接触声音刺激时，会自动与大脑内留存的法语的记忆痕迹相匹配，以帮助他们辨识，并对所发出的声音进行分类，这表明对于受试者而言，以熟悉的语言作为刺激事件，更能引起大脑高级皮层的注意力和提高信息加工处理能力。前额区被认为是语码转换发生的脑区，对第二语言学习者的AERP研究发现，LDN波形在前额中心电极位点处潜伏期缩短，且振幅增高，这或许说明上述脑区可能参与了语言提取的过程[20]。Moreno 等[21]对4～6岁儿童进行法语元音训练和音乐音符训练的效果进行研究，发现训练后法语组LDN振幅比训练前高，对电极位置研究发现，法语组的左额叶部位LDN振幅比右额叶部位增高，而音乐组则相反，音乐刺激的LDN在右半球比左半球更明显；既往研究也表明，对音乐的长期记忆是通过右半球来调节的(Agotle,2000)。听觉训练可以增强听觉辨别能力，LDN振幅增加可以认为是神经可塑性的证据，测试者对刺激信号具有一定的听觉经验也可增加LDN振幅，表明LDN可能可用于证明听觉训练的效果，听觉辨别训练缩短了LDN的潜伏期，说明在听觉加工过程中，听觉训练能提高大脑对听觉信息的处理速度，且减少声音刺激时调用的脑区资源。

2.6实验范式 oddball 范式是AERP 研究中常使用的实验范式，分为主动和被动两种，区别在于实验过程是否需要受试者注意[6]。Mueller等[22]在研究中发现，当儿童执行主动注意时，LDN的振幅更高，这与LDN对偏差刺激信号注意的重新定位有关。2004年，Näätänen等在经典oddball范式的基础上，在同一个block中同时呈现声音的强度、频率、位置、刺激间隔和持续时间5种听觉物理特征为偏差刺激事件，范式的复杂性提供了更复杂的听觉环境和条件，多特征范式的准确性与传统的oddball范式相同，被称为听觉通道多特征物理刺激范式,即optimum-1范式。2012年，Putkinen等[16]将多特征范式应用于2～3岁儿童的LDN研究，发现多特征范式也可以诱发出LDN成分，大大节省了测试时间，儿童配合程度高，确保了测试的有效性。使用多特征范式对6岁儿童语言学习能力进行研究发现，在语音和非语音标准刺激条件下，比较辅音变化、元音变化、元音持续时间、元音基频和强度五种偏差刺激对LDN的潜伏期和振幅的影响，语音刺激条件下以元音变化、元音基频、强度为偏差刺激的LDN的潜伏期较短，以元音持续时间为偏差刺激的LDN潜伏期较长，以辅音变化为偏差刺激的LDN潜伏期并无变化；在年龄组较为有限的情况下，大脑皮层辨认辅音所需时间不稳定，这可能是由于受试儿童在刺激特征、呈现率、偏差概率和母语方面的差异造成的，同时LDN与语音的进一步处理或者是语音表征的建立有关，在学龄前阶段，有效的语音识别是发展语言技能和读写能力的先决条件[23]。在实验范式为视听注意范式的研究中，以8～9岁、10～11岁和12～13岁正常儿童为研究对象，发现新奇刺激条件下LDN的潜伏期延长，且在400～700 ms的时间窗内，小年龄组LDN的振幅高于大年龄组，LDN可能反映了儿童被新奇的声音刺激分散注意力之后，将注意力重新转移回视觉任务的过程，即选择性注意过程，如在剧场交谈的人群，可将自己的听觉注意力完全集中在与某个人的谈话上，而把其他人的声音都当作背景声，这种效应被称为“鸡尾酒会效应”[24]，有研究证实，选择性注意可以提高听觉皮层的功能选择性[23]。同时，Alho等(1992)和Trego等(1995)采用视听跨通道联合刺激范式进行实验设计，也可以在成人中引出LDN成分，说明成人LDN成分可由复杂的实验范式和复杂的语音刺激事件引起。

3 LDN在不同障碍儿童中的作用

3.1阅读障碍儿童 阅读障碍是指智力正常、但阅读成绩显著低于其年龄所应达到的智力水平的一种学习障碍。国内对汉语阅读障碍儿童的研究发现，阅读障碍儿童存在语音加工障碍。在一项AERP研究中，以合成音节/da/和/ba/为语音刺激，不同频率的两个音调为非语音刺激，以阅读障碍儿童和正常儿童为研究对象，结果表明阅读障碍儿童在两种刺激条件下，LDN潜伏期均延长，振幅降低，且语音刺激条件下，LDN的潜伏期更长，振幅更低，说明阅读障碍儿童对听觉信息自动处理能力较差，无论是语音还是非语音刺激都存在听觉处理障碍[25]。Ceponiene等(1998)以语音刺激(/ba/和/ga/)和非语音复杂音调为刺激信号的LDN研究中，以平均年龄10.3岁的阅读障碍儿童和平均年龄18.5岁阅读障碍成人为研究对象，发现在400～500 ms的时间窗内，两组阅读障碍人群的LDN振幅均较正常人群显著降低。

3.2自闭症谱系障碍 自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders, ASD)包括一系列以社会沟通和交流障碍为特征的神经发育障碍，伴有限制性重复性行为、兴趣和活动[26]。最近，对不同情绪状态下声音的研究发现，ASD患儿的LDN振幅降低，可能表明在前注意和听觉辨别过程中，较低水平的语音识别和定位缺陷可能导致ASD患者出现情绪语音韵律处理障碍[27]。

3.3注意缺陷多动障碍儿童 ADHD儿童在脑功能方面存在执行功能受损，其中执行功能最为核心的缺陷主要表现在三个方面：抑制过程、工作记忆和注意力转换能力。Gumenyuk等[28]在对ADHD儿童的研究中发现，在490～560 ms的时间窗内，LDN潜伏期缩短，振幅降低。Yang等[17]进行ADHD儿童的多特征范式LDN研究，结果发现以词汇声调和纯音作为刺激条件的LDN潜伏期缩短，振幅降低，溯源分析显示LDN主要集中在额区，且两种刺激条件下的LDN都存在较强的额叶向顶部的活动偏移现象，说明ADHD儿童与执行功能缺陷相关的脑区主要是前额叶和顶枕叶，且ADHD儿童处理听觉偏差刺激事件时，在非自主注意力转换和自主注意力转换方面存在缺陷，提示LDN成分或许可以作为发育障碍儿童注意力控制和基本听觉辨别能力的客观评估工具。

3.4听力障碍儿童 在一项多特征范式的研究中，以5～7岁听力障碍儿童为研究对象，其中因听力障碍而双侧植入人工耳蜗(cochlear implantation ，CI)或一侧CI另一侧佩戴助听器(hearing aids，HA)为CI组，双侧佩戴HA为HA组，听力正常(normal hearing，NH)儿童为NH组，以音调、强度、时间间隔、持续时间和位置为偏差刺激，研究发现在以上五种偏差刺激条件下，HA组和NH组均可诱发出LDN波形；CI组儿童在位置偏差条件下，300～550 ms的时间窗内，LDN成分却被一个正性成分所取代，且具有统计学意义，这或许是由于声音位置的处理依赖于双耳听觉，双耳助听时大脑中枢可以整合两个信号，更容易感知到声源的方向，且听觉辨别能力得到提高[29]。

4 总结与展望

综上所述，大脑辨别声音的能力在新生儿时期就已经发展的较为成熟，新生儿即可被动听取并分辨不同频率的复合音，表明新生儿的大脑皮层已经存在一定的认知功能。LDN的潜伏期较长，反映了大脑皮层对听觉信息的高级处理过程，而进一步的听觉处理可能与更高的认知过程相关[9]。经过听觉训练儿童的LDN的潜伏期有所缩短，或许说明LDN与听觉皮层可塑性有关，大脑听觉皮层对听觉刺激事件的反应受听觉训练影响，听觉训练有助于脑区间的神经树突、轴突和突触的连接，提高了对不同细微声音的辨别能力[21]。AERP的波幅易受受试者觉醒状态和听觉经验、注意力等多种因素的影响。因为个体间的差异较大，且不同实验室之间测试声音存在差异，包括给声类型、强度、频率、时间间隔和持续时间等，使得各实验室测试数据缺乏可比性。同时，在之后的LDN研究中要考虑影响LDN振幅变化的因素，例如：在对儿童进行测试时，要考虑不同年龄段儿童中枢神经系统的发育特点及心理发育特点，2岁以前儿童第二信号系统发育尚不完善，不宜采用语言刺激信号，学龄前儿童不识字，不宜采用字词作为刺激信号；其次，由于儿童配合度较低，测试时间不宜较长，可以选择多特征实验范式；采用有趣的无声动画片可以很好地吸引儿童的注意，使其更容易配合测试；对成人进行测试时，受试者在参与实验前应有充足的休息，测试人员应考虑其对刺激声的熟悉度和注意力，以及心理动机等，以确保测试结果的客观性和准确性。