临床药师参与1 例骨科术后感染治疗体会

刘志东 安彩红 昌月德

手术部位感染是骨科择期手术后的严重并发症之一,尤其对于关节置换术或脊柱内固定术更是灾难性的后果,将严重影响患者的术后康复［1］。人工关节感染关节及膝关节置换术后感染率为0.5%～2.0%［2］。术后早期发生的感染常为围术期伤口污染,最常见的病原菌为凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌(金葡菌),其他有铜绿假单胞菌、痤疮丙酸杆菌等。关节置换术3 个月后发病者常系血源性感染,金葡菌、链球菌属、革兰阴性需氧菌及厌氧菌为最常见病原菌,重要的危险因素为关节成形术,术后发生感染者占5%～10%［3］。其他危险因素有风湿性关节炎、糖尿病、免疫抑制剂治疗。应及时进行关节腔镜检查并留取标本,获知细菌培养及药敏试验结果后给予抗菌治疗：人工关节感染的清创及长程抗菌药物抑制对链球菌和凝固酶阴性葡萄球菌清除率较高,而对金葡菌清除率较低。人工关节相关性感染最基本的处理方法为去除装置、广泛清创及晚期替换关节成形术［4］。

1 病例资料

患者,男,54 岁,腰痛伴左下肢放射痛1 周。1 周前患者开始无明显原因及诱因地出现腰痛,伴左下肢放射痛,疼痛自左臀部向左大腿后侧、左小腿外侧、左足踝部放射,站立行走困难,无法坐立。无低热盗汗,无双手麻木无力,无行走踏棉感。曾口服镇痛药物(具体不详),效果不佳。影响睡眠及日常工作。来本院门诊就诊,门诊以“腰椎间盘突出症”收入院。自患病以来患者精神食欲欠佳,睡眠欠佳,大小便未见异常,体重无明显减轻。

既往史：糖尿病史,血糖控制不佳,未经正规治疗。

手术情况：患者因“腰椎间盘突出症(L4～5)”于12 月10 日15:30 在全身麻醉(全麻)下行通道下经椎间孔入路椎间融合术(MIS-TLIF)。手术顺利,麻醉满意,术中出血约200 ml,术后安返病房,手术风险分级标准解读(NNIS)评分1 分,术后体温(T)36.8℃,脉搏(P)78 次/min,呼吸(R)20 次/min,血压(BP)120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),因椎管内手术,留置内固定物,术后给予抗菌药物预防感染治疗,予以脱水及营养神经药物治疗,取出髓核组织送病理,将术中情况告知患者及家属,术后注意切口引流情况及下肢感觉肌力变化。

病情变化：12 月16 日患者一般情况可,述左臀部及左下肢偶发性疼痛加重,查体：T 36.8℃,中年男性,查体合作。腰部敷料无明显渗出,换药见切口无明显红肿及渗出,左下肢直腿抬高试验(-),左侧伸膝肌力5 级,胫前肌肌力4 级,踇背伸肌力3 级。

12 月29 日：于10 d 前拆线出院。患者在家继续卧床,口服甲钴胺治疗,进行腰背肌功能锻炼。3 d 前无明显病因及诱因出现体温升高,伴头痛,后来院就诊,相关检查示“白细胞计数16.39×109/L,C 反应蛋白263.11 mg/L,血沉107 mm/h”,门诊以“感染原因待查”收入院拟进一步治疗。患者自手术后神志清,精神好,饮食及睡眠正常,大小便正常。T 37.7 ℃,P 82 次/min,R 18 次/min,BP 150/100 mm Hg。

1 月2 日：查体：体温不高,血压平稳,双肺呼吸音清,无干湿性啰音。腹平软,无压痛及反跳痛,无移动性浊音。左下肢放射痛明显,双下肢肌力正常。患者入院检查结果示：血沉113.00 mm/h,C 反应蛋白351.82 mg/L,白细胞计数 18.32×109/L。继续给予抗感染治疗。

1月7日：白细胞计数10.30×109/L,血沉116.00 mm/h。副主任医师查房分析：患者目前仍低热,白细胞计数轻度升高,考虑仍有感染灶,继续给予静脉滴注(静滴)抗生素控制感染。

1 月12 日：18:20 在全麻下行经清创探查,置管引流术。术中诊断：腰椎术后感染。原手术切口切开探查见椎弓根钉棒处脓性分泌物及脓苔,周围组织炎性水肿,有炎性肉芽组织增生。

1 月15 日：查体：T 37.2℃,双肺呼吸音清,无干湿性啰音。腹平软,无压痛及反跳痛,无移动性浊音。今日换药,见手术切口处无明显红肿及渗出,局部皮温不高。

1 月26 日：患者目前一般情况平稳,间断发热。建议给予发热时抽取血培养,脓液培养,

2 月3 日：患者复查血常规及血生化检查均未见明显异常。拔除引流管及冲洗管后患者体温波动,最高时达38.3℃.

2 月16 日：患者目前体温仍有波动,血糖控制良好。复查血常规及血生化检查结果较前无明显变化。1 d 前腰椎磁共振成像(MRI)检查示：L4～5椎间隙内高信号影,L4～5椎体内高信号,S1右后方椎管内可见高信号,考虑存在椎间隙感染、椎体感染及椎管内脓肿形成,手术区脓肿完全吸收。临床药师参与全院会诊大讨论,考虑阳性菌感染不除外,建议应用万古霉素2 g,q.8 h.,增加该药的使用频次,考虑患者万古霉素浓度未到达治疗有效浓度。

3 月4 日：患者“腰椎术后20 d,发热伴头痛3 d”入院,考虑腰椎术后感染,先后给予头孢吡肟、盐酸左氧氟沙星、万古霉素抗感染治疗,后行手术清创引流术,术后给予持续冲洗。目前患者腰部疼痛缓解,体温正常,血糖控制良好。腰椎磁共振提示脓肿范围缩小。

3月28日：患者病情稳定,自诉腰背部无明显疼痛,体温及血糖控制良好,饮食、睡眠可。查体：神志清,精神好,腰背部无明显疼痛,四肢感觉、肌力正常。主治医师查房,嘱再次复查血细胞分析、肝肾功、血沉、C 反应蛋白等指标。

4 月5 日：与患者沟通后,患者出院,出院后随诊半年以来患者未再出现不适。患者多次来医院复查相关指标未再出现异常。

患者应用抗菌药物情况见表1,患者各项炎症指标变化见表2。

表1 患者应用抗菌药物情况

表2 患者各项炎症指标变化情况

2 讨论

患者应用抗菌药物情况可以看出患者手术时应用头孢唑林钠预防手术感染,患者术后出现发热,先后应用头孢吡肟联合左氧氟沙星注射液,哌拉西林舒巴坦联合氟康唑注射液,万古霉素、莫西沙星注射液,最后病情稳定后口服利福平联合头孢地尼替代疗法治疗,临床药师与临床医生多次参与治疗方案讨论,患者反复发热,发热时间一般出现在下午且以低热为主,偶尔出现高热,经过与上级医院沟通主要考虑患者阳性菌感染为主,尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的可能性较大,前期应用万古霉素患者体温有所好转,建议增加该药的使用频次,更换治疗方案后患者病情平稳,未再出现发热现象,后许观口服药物,患者治愈出院。

从患者各项炎症指标和体温变化可以看出,患者从一开始炎症指标白细胞计数升高,经过抗菌药物治疗后先下降然后出现反复,体温从发热到体温正常后出现反复,万古霉素改用频次后,患者体温和各项炎症指标回归正常,抗菌药物治疗方案有效。

治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)是临床药理学的重要组成部分。TDM 通过测定患者治疗用药的血液或其他体液浓度,以药动学原理和计算方法拟订最佳的适用于不同患者的个体化给药方案,包括药物剂量、给药间期和给药途径,以提高疗效和降低不良反应,从而达到有效而安全治疗的目的［5,6］。抗菌药物广泛用于临床各种不同感染性疾病的治疗中,对于某些毒性大的抗菌药物进行TDM 并予以个体化给药,是提高感染性疾病治愈率和降低毒性反应的重要措施。应用PK/PD 原则制订给药方案,各种抗菌药物对不同病原菌具有不同的抗菌活性和PK 特点,因此其临床疗效亦不相同。动物实验及临床研究结果显示,抗菌药的体内杀菌活性可分为以下几种类型：①浓度依赖性,即药物浓度愈高,杀菌活性愈强。此类药物通常具有较长的抗菌药后续作用,即抗生素后效应(post antibiotie effect,PAE)［7］。PAE 是指抗生素或抗菌药作用于细菌一定时间停止接触后,其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间,此时间即为PAE。属此类型者有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、达托霉素等；②时间依赖性,药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关,通常在药物浓度达到对细菌最小抑菌浓度(MIC)的4～5 倍时,杀菌速率达饱和状态,药物浓度继续增高时,其杀菌活性及速率并无明显改变,但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC 时间的长短有关,血或组织内药物浓度低于MIC 值时,细菌可迅速重新生长繁殖。此类抗菌药通常无明显PAE［8］。β-内酰胺类抗生素,包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等均属此类；③有时间依赖性,但其杀菌作用呈现持续效应,即有明显的PAE。属此类型者有阿奇霉素、克拉霉素、四环素类、万古霉素、克林霉素、利奈唑胺等。万古霉素为时间依赖性抗菌药物,增加其输注时间可提高其血药浓度和治疗效果；④人工关节感染关节及膝关节置换术后感染率为0.5%～2.0%。术后早期发生的感染常为围术期伤口污染,最常见的病原菌为凝固酶阴性葡萄球菌和金葡菌,其他有铜绿假单胞菌、痤疮丙酸杆菌等。关节置换术3 个月后发病者常系血源性感染,金葡菌、链球菌属、革兰阴性需氧菌及厌氧菌为最常见病原菌［9］。重要的危险因素为关节成形术,术后发生感染占比为5%～10%。其他危险因素有风湿性关节炎、糖尿病、免疫抑制剂治疗。应及时进行关节腔镜检查并留取标本,获知细菌培养及药敏试验结果后给予抗菌治疗：链球菌属选用青霉素G 或头孢曲松,疗程4 周；甲氧西林敏感葡萄球菌选用耐酶青霉素加用利福平,疗程6 周；甲氧西林耐药葡萄球菌选用万古霉素联合利福平,或左氧氟沙星或环丙沙星(如敏感)联合利福平,或利奈唑胺,或达托霉素联合利福平,疗程6 周；痤疮丙酸杆菌选用万古霉素,或头孢曲松,或达托霉素,或青霉素；铜绿假单胞菌选用头孢他啶联合环丙沙星或左氧氟沙星。人工关节感染的清创及长程抗菌药物抑制,对链球菌和凝固酶阴性葡萄球菌清除率高,而对金葡菌清除率低。人工关节相关性感染最基本的处理为去除装置、广泛清创及晚期替换关节成形术。去除人工装置后充分给予抗感染治疗,治疗后重新植入人工装置,比清创后立即植入可以降低复发率。但高度敏感病原菌如链球菌属所致人工关节感染,及早期金葡菌人工髓关节感染可不去除人工装置［10］。无法取出人工装置的MRSA 骨髓炎应以利福平联合氟喹诺酮类、磺胺甲噁唑(SMZ)/甲氧苄啶(TMP)、四环素类或克林霉素抑制治疗3～6 个月。

骨科术后感染是骨科最棘手的问题［5］,该患者出院后10 d 左右出现术后感染,应用抗菌药物和再次手术清创后,患者最终控制感染。临床药师多次参与该患者的抗菌药物使用会诊和全院的疑难病例讨论,在治疗的过程中,患者多次换用抗菌药物,患者体温一直波动低热,给患者带来不少痛苦,给临床医生带来治疗困惑和医疗纠纷,临床药师通过与其他感染专家沟通后觉得患者术后感染以阳性菌为主,主要考虑为金葡菌感染。本院目前没有血药浓度监测实验室,经验调整万古霉素的应用方法,将万古霉素2 g,q.12 h.调整为2 g,q.8 h.,患者病情明显好转,最后感染得到控制。通过该病例给临床药师和医师在治疗骨科感染提供了经典的案例参考,以后临床医生在碰到外科特别是骨科的术后感染,在控制感染的方面有了宝贵经验。