透明质酸联合氨甲环酸真皮内局部电子注射治疗黄褐斑的疗效分析

张明莉 柯锦城 焦云鹤 马莉

黄褐斑是一种好发生于面部的色素沉着性疾病,病因复杂,可能与遗传、日晒、内分泌变化等因素有关,常呈慢性病程,治疗困难,容易复发［1］。该病好发于孕龄期女性,近年来发病率不断攀升,据统计在亚洲孕龄女性群体中有高达30%的发病率［2］。该病对美观的影响,常常是患者迫切需求治疗的重要原因,虽然治疗方法众多,但治疗效果不尽如人意,所以积极探索黄褐斑的有效治疗方法具有重要的临床意义。作者将2019 年12 月～2020 年12 月于本科就诊,经透明质酸联合氨甲环酸真皮内局部电子注射治疗的黄褐斑患者的临床治疗资料进行回顾性分析,以探讨该疗法治疗黄褐斑的临床疗效,现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 31 例黄褐斑患者,均为女性,平均年龄35.2 岁,平均病程1.6 年,所有患者面颊部受累,17 例患者额部受累,9 例患者下颌部受累。纳入标准：符合《皮肤性病学》［3］中黄褐斑的诊断标准,经过透明质酸联合氨甲环酸真皮内局部电子注射治疗。排除标准：联合治疗次数＜3 次,初次治疗前或(和)末次治疗后1 个月图像资料不完整,图像资料未包含正面照和侧面照。

1.2 主要仪器与药物 5%氨甲环酸注射液(上海信宜金朱药业有限公司),透明质酸钠凝胶(杭州协合医疗用品有限公司),电子注射器(韩国德玛莎)。

1.3 治疗方法 患者治疗前签署知情同意书,完善基本资料填写,洁面拍照,皮肤生理指标检测,外涂复方利多卡因乳膏,厚度1～2 mm,保鲜膜封包1 h,表面麻醉生效后刮除药膏再次清水洁面,患者仰卧位,碘伏消毒3 遍,生理盐水纱布脱碘,透明质酸钠凝胶1 支安装于电子注射器治疗头端后进行真皮内注射,全面部注射1 遍后立即进行5%的氨甲环酸注射液2 ml 电子注射器注射［4］,主要集中在黄褐斑皮损区,半个月后再单独进行氨甲环酸皮损区注射,剂量同前。注射全程严格无菌操作,注射后生理盐水无菌纱布冷湿敷止血后外用医用冷敷贴0.5 h。治疗后24 h 内严禁碰水、多汗、揉搓,适当外用表皮生长因子促进修复,1 周内禁止化妆。日常注意防晒保湿。透明质酸每个月注射1 次,连续3～4 次,氨甲环酸每半个月治疗1 次,连续6～8 次。每次治疗前拍照留档,末次治疗后1 个月评估疗效。

1.4 观察指标及疗效判定标准 观察患者的临床效果及不良事件发生情况。参考Leight 等［5］的方法并适当调整,3 名非实施治疗的皮肤科医生对31 例患者治疗前和末次治疗后1 个月的照片进行评估,分别完成MASI 评分以及PGA 评分,具体评分标准见2021 版《中国黄褐斑诊疗专家共识》［1］。PGA 判定标准：根据色斑治疗后残留情况，计为0～6 分：0 分：完全清除(100%)或仅残留极少的色素沉着；1 分：基本被清除(≥90%)；2 分：明显改善(75%～89%)；3 分：中度改善(50%～74%)；4 分：轻度改善 (25%～49%)；5 分：无改善(＜25%)；6 分：较治疗前加重。取3 名评估者对每例患者评分的平均值为最终的评价得分。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床效果评价 治疗后,31 例患者中27 例得到不同程度的改善,3 例改善不明显,1 例皮疹范围扩大。患者治疗前的MASI 评分为(15.45±1.07)分、治疗后为(10.83±0.76)分；治疗后的MASI 评分低于治疗前,差异具有统计学意义 (P＜0.05)。患者治疗后平均PGA评分为4.16 分,为轻度改善。见表1。

表1 31 例患者治疗前后的MASI 评分比较(±s,分)

表1 31 例患者治疗前后的MASI 评分比较(±s,分)

注：与治疗前比较,aP＜0.05

2.2 不良事件发生情况 不良事件包括注射过程中的疼痛、点状渗血、皮丘样轻度肿胀,几乎发生于所有患者,一般2～3 d 自行消退；5 例患者注射后出现多发瘀点,1 周内完全吸收,考虑可能跟电子注射器负压过大有关；1 例患者黄褐斑加重,皮损范围较治疗前扩大,推测可能该患者处于疾病活动期。

3 讨论

黄褐斑病因和发病机制复杂,除了紫外线照射、氧化应激、细胞自噬外,还包括皮肤屏障受损、炎症反应和血管改变。有研究发现紫外线照射可以影响人体皮肤的脂质合成［6］、诱发炎症及促进氧自由基生成,可导致经皮水分丢失增加［7］,而适当脂质和含水量是维持皮肤屏障功能的重要组成,皮肤屏障受损,进一步导致黑素生成增加。炎症和血管改变是另一个不容忽视的问题,有学者在黄褐斑皮损中发现包括淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞等众多炎症细胞浸润、也发现炎症因子白细胞介素-17(IL-17)与环氧化酶-2(COX-2)持续存在以及血管生成增生和扩张［8］,都说明炎症和血管因素在黄褐斑的发生发发展中起着重要作用。所以在临床治疗中,有关炎症的改善、血管增生和扩张的抑制以及皮肤屏障的修复成为了黄褐斑治疗的重要策略,本研究也是致力于在以上几方面对黄褐斑的治疗进行探索。

透明质酸是一种人体内天然存在的粘多糖类聚合物,目前发现其具有免疫调节、抗炎、促进组织再生、抗衰老等作用,已被广泛应用于医美等领域。透明质酸作为人体皮肤中天然保湿因子,可以吸收自身重量500～1000 倍的水分,作为细胞外基质的主要成分,在维持皮肤水合、组织代谢、结构功能以及角质形成细胞增殖和迁移等方面发挥着积极作用［9］。同时,有研究发现透明质酸可以通过抑制细胞内氧自由基生成相关酶的产生而减少氧自由基的生成或清除氧自由基,减少或防止其对细胞结构的损伤［10］,进而促进皮肤屏障的修复。除此之外,透明质酸可以减轻炎症反应,降低吞噬细胞的吞噬作用［11］,这有利于黄褐斑皮损区炎症的改善。

氨甲环酸是一种经典的抗纤溶药物,由日本学者首先发现了其对黄褐斑的治疗作用,近年来对其作用机制的研究日渐增多。黑色素合成代谢中,酪氨酸酶是其催化酪氨酸生成黑色素过程的限速酶,氨甲环酸因其与酪氨酸结构相似,可竞争性的与酪氨酸酶结合,从而干扰了黑色素合成过程,使黑色素合成减少［12］。角质形成细胞中的花生四烯酸代谢产物前列腺素可以促进黑素合成以及黑素细胞刺激激素的生成,而花生四烯酸会随着纤溶酶的增加而增加,氨甲环酸可阻止纤溶酶原向纤溶酶转化,从而减少黑素合成［13］。

另外,氨甲环酸可以通过抑制黑素生成相关蛋白的表达以及黑素细胞中血管内皮生长因子受体3(VEGFR3)的激活,进而降低酪氨酸酶活性,抑制黑素合成［14］；在体外研究中,氨甲环酸可通过激活黑素细胞的自噬作用抑制黑素细胞的生成［15］,进而减少黑色素合成。在抗炎和抑制血管生成方面,氨甲环酸可抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)和内皮素-1 的表达,进而抑制皮肤血管的生成［16］。

综上所述,透明质酸和氨甲环酸主要通过减轻炎症,抑制血管生成以及修复皮肤屏障、干扰色素合成等作用达到治疗黄褐斑的目的。目前氨甲环酸给药途径多样,包括口服、静脉、真皮内注射以及外用,鉴于口服和静脉给药可能出现胃肠不适、月经减少等不良反应以及血栓形成、依从性差等问题,常常导致其不容易被患者接受。由于氨甲环酸亲水疏脂的特性,使其不容易被表皮所吸收,需要借助透皮给药技术方可达到较为理想的效果。真皮内注射是较为理想的方式,直接给药到皮损病变区,既避免了系统内用可能导致的不良反应,又增加了局部药物的浓度和用量,也增加了患者的依从性。本研究即采用了真皮内注射的给药方式,并联合透明质酸治疗后黄褐斑皮损得到轻度改善,不良反应少,患者较为满意。