罗沙司他治疗腹膜透析患者肾性贫血的效果观察

刘琦 叶琼 陈丹

1.温州市中心医院肾内科，浙江温州 325000；2.温州肯恩大学，浙江温州 325000

肾性贫血是慢性肾脏病患者的常见并发症之一，在透析患者中发病率较高[1,2]。以往治疗肾性贫血通常给予促红细胞生成素，但使用时间长易导致患者出现高血压及血管栓塞风险，甚至出现促红细胞生成素低反应或抵抗，导致贫血不能得到及时纠正，从而增加患者心脑血管疾病发生的风险，严重影响患者预后。2018 年首个低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂在我国上市，在治疗肾性贫血三期临床试验中取得较好的疗效[3]。本研究旨在观察罗沙司他胶囊治疗肾性贫血的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2021 年1 月至2022 年1 月温州市中心医院规律腹膜透析随访的38 例患者的临床资料，其中男23 例，女15 例，平均年龄（56.7±13.0）岁，平均透析时间（41.7±27.8）个月。原发病：原发性肾小球肾炎12 例，糖尿病肾病14 例，高血压肾病12 例。纳入标准：①年龄>18 周岁；②透析龄>12 个月；③血红蛋白（hemoglobin，Hb）范围60～110g/L；④无超罗沙司他胶囊使用说明要求；⑤患者精神健康。排除标准：①患有除肾脏病外导致贫血的其他疾病；②肝功能异常，有活动性肝炎患者；③处于急性感染疾病状态；④妊娠期及哺乳期妇女；⑤恶性肿瘤患者；⑥观察期间血液透析者。本研究通过温州市中心医院医学伦理委员会审核通过（伦理学审批号：L2022–01–088）。

1.2 研究方法和随访

所有患者自2021 年1 月开始应用促红细胞生成素，根据患者体重，每周予促红细胞生成素100～150IU/kg，疗程6 个月，停药3d 后开始服用罗沙司他胶囊半年，体重<60kg 每次100mg，体重≥60kg每次120mg，每4 周复查Hb、白蛋白（albumin，ALB）和C 反应蛋白（C–reactive protein，CRP），每3 个月测一次转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TS）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、转铁蛋白（transferrin，TRF）、总胆固醇（total cholesterol，TC）等。根据Hb 浓度调整实际使用剂量，同时予口服铁剂、叶酸等药物，腹膜透析使用1.5%～2.5%百特腹膜透析液。入选患者每周3 次电话随访，每4 周一次门诊随访。

1.3 观察指标

收集患者的年龄、性别、原发病、透析龄等一般资料。观察比较患者未用药时、予红细胞生成素注射液6 个月、服用罗沙司他胶囊6 个月后各项指标的变化情况。每次采集空腹静脉血6ml，分别检测Hb、TS、TRF、CRP、TC 等。Hb 采用血细胞分析仪检测，TS、TRF、CRP、TC 等检测采用Olympus5400全自动生化分析仪。通过电话随访及门诊随访记录患者接受两种药物治疗后的不良反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件对数据进行分析和处理，计量资料若符合正态分布则以均数±标准差（）表示，若方差齐性，采用重复测量的方差分析进行比较，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后各项指标变化情况

未用药时所有患者的Hb 为（104.4±15.0）g/L，注射促红细胞生成素6 个月Hb 升至（106.2±12.5）g/L，服用罗沙司他6 个月后Hb 升高至（119.6±12.3）g/L，贫血改善显著。TRF 在未用药时、注射促红细胞生成素6 个月后、服用罗沙司他6 个月后分别为（2.01±0.32）g/L、（2.28±0.46）g/L、（2.51±0.54）g/L，呈现逐渐升高趋势，差异有统计学意义（P<0.05）。与未用药时相比，服用罗沙司他后TC 水平有所下降，由（5.23±1.45）mmol/L 降至（4.60±1.16）mmol/L，差异有统计学意义（P<0.05）。CRP 在服用罗沙司他后较注射促红细胞生成素明显下降，由（6.42±2.06）mg/L降至（4.23±2.50）mg/L。TS 用药后均有下降，特别是服用罗沙司他后，相比未用药前明显下降，由（0.28±0.12）降至（0.23±0.09），但三组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。SF 使用前后未见明显变化，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 腹膜透析贫血患者治疗前后各项指标变化情况比较（ ）

表1 腹膜透析贫血患者治疗前后各项指标变化情况比较（ ）

注：三组Hb 比较，*P<0.05；罗沙司他组与未用药组比较，#P<0.05，三组TRF 比较，&P<0.05

2.2 不良反应

注射促红细胞生成素后患者出现恶心3 例次，腹泻1 例次，不良反应发生率10.5%，服用罗沙司他胶囊期间患者出现恶心2 例次，头晕1 例次，不良反应发生率7.9%，患者均未出现其他严重不良反应。

3 讨论

肾性贫血是终末期肾病患者常见并发症之一，是慢性肾脏病患者心血管疾病相关并发症的独立危险因素之一[4]。Astor等[5]研究发现腹膜透析患者肾性贫血发生率约98.2%，因此提高腹膜透析患者Hb达标率对患者的存活率、生存质量至关重要。目前临床上治疗肾性贫血一般给予促红细胞生成素、铁剂、叶酸等，促红细胞生成素可极大减少患者的输血次数，改善患者预后，但部分患者会出现促红细胞生成素抵抗。且有研究发现，促红细胞生成素可增加高血压、血管栓塞及肿瘤等风险[6]，因此需找到一种新型药物替代促红细胞生成素改善贫血。

罗沙司他是一种缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，是目前治疗肾性贫血的一种全新作用机制的药物，通过模拟人体缺氧状态稳定低氧诱导因子α 亚基，通过调节促红细胞生成素及铁两个因素促进红细胞生成，通常每周2～3 次口服给药，体内半衰期12.8h。

日本一项针对腹膜透析患者的多中心、随机、开放研究证实，罗沙司他组Hb 维持率及累积反应率均高于促红细胞生成素组[7]。朱新旺等[8]进行的多中心回顾性研究发现罗沙司他胶囊在提高血红蛋白及转铁蛋白方面优于促红细胞生成素，此结果与本研究结果一致。吴义强等[9]通过对初始腹膜透析患者12 周的观察，发现服用罗沙司他后的Hb 浓度升高明显优于促红细胞生成素，与本研究结果一致，且本研究观察时间较长，更能证实罗沙司他在改善肾性贫血方面的优势。

2019 年在中国开展的一项针对长期透析患者的多中心Ⅲ期临床试验结果表明，罗沙司他不仅能明显改善患者贫血，且能降低TC、TRF 水平，且不受CRP 影响[3}。本研究结果显示，服用罗沙司他胶囊半年后患者的TC 降至（4.60±1.16）mmol/L，CRP降至（4.23±2.50）mg/L，也证实此项多中心Ⅲ期临床试验结果。

缺铁、微炎症状态可导致患者对促红细胞生成素反应降低，微炎症状态抑制内源性促红细胞生成素的生成，影响红细胞寿命，甚至导致促红细胞生成素抵抗、耐药，使促红细胞生成素使用剂量增加。有研究证实罗沙司他能改善体内炎症状态，并促进内源性促红细胞生成素生成[10-12]。徐甜等[13]研究证实罗沙司他不仅可提高患者TRF 水平，对合并缺铁性贫血、高胆固醇血症及心血管事件风险高的患者，获益优于促红细胞生成素。本研究结果显示，给予促红细胞生成素后CRP 升至（6.42±2.06）mg/L，高于未用药之前，导致贫血不能得到有效改善；服用罗沙司他胶囊6 个月后CRP 降至（4.23±2.50）mg/L，患者贫血得到明显改善，与彭亚平等[14]观察到的结果相一致。

本研究的主要不良反应是恶心，不良反应发生率7.9%，明显低于既往研究结果的10.71%[15]。周任等[16]通过Meta 分析发现罗沙司他的不良反应较多，特别是与其他药物相互作用时出现的一些不良事件，但本研究未发现其他不良事件，可能与观察时间较短、观察患者较少有一定关系，因此需要定期监测Hb 及电解质，及时发现各类指标的异常，保证服用罗沙司他胶囊的安全性。

综上所述，罗沙司他胶囊可明显改善腹膜透析患者的贫血状况，且不受微炎症状态影响，甚至可改善患者的微炎症状态，并调节铁代谢及胆固醇代谢，临床效果优于促红细胞生成素。