双诱导分化治疗我国急性早幼粒细胞白血病的并发症护理进展

李神美，韦爱由

急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)病人占急性髓性白血病(acutemyeloid leukemia,AML)病人的10%～15%。形态学上属于急性白血病分类体系FAB分型中的AML-M3亚型，严重的凝血功能障碍、持续高热和早期死亡率高是其典型的临床表现[1]。中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2018年版)推荐使用全反式维甲酸(ATRA)+砷剂的双诱导治疗方案[2]，该方案针对高危APL病人的治疗效果不劣于甚至优于标准治疗方案，可有效避免APL病人分化综合征和中枢神经系统白血病的发生[1]，但在其治疗过程中容易出现凝血功能障碍如弥散性血管内凝血(DIC)、感染、分化综合征(维甲酸综合征)、化疗药物不良反应如化学性静脉炎、骨髓抑制等[3]。如果没有及时发现或者护理不当很可能会使整个治疗过程事倍功半。因此，在双诱导分化治疗方案下及时发现APL病人常见或少见的并发症是护理工作中十分重要的内容。本研究通过综述双诱导分化治疗我国APL病人的常见并发症及护理，旨在为临床护理提供参考。

1 双诱导分化治疗

双诱导分化治疗具体是指对APL病人实施亚砷酸联合维甲酸双诱导分化治疗。该治疗方案使APL成为第一个可被基本治愈的白血病，是传统中医药与现代医学结合治疗难治性疾病的典范。双诱导分化治疗方案与单独使用ATRA治疗相比，临床效果更好。梁虹等[3-6]先后做过关于双诱导分化治疗应用于APL病人的临床效果研究，将APL病人分为研究组与对照组，其中研究组病人采用双诱导化疗方案，而对照组病人则单独使用ATRA治疗。比较两组病人缓解率、缓解时间及生存率(OS)3个指标，结果发现虽然ATRA对于APL疾病本身作用明显，但病人易复发且复发再使用ATRA治疗无效。相比之下，采用双诱导分化治疗的病人缓解率高，缓解时间缩短，不易复发，使病人的生存率提高，也减少了护理工作量。由此可见，双诱导分化治疗对于APL病人是一个不错的选择。也有研究表明，亚砷酸与维甲酸在治疗中具有相互协同作用，对耐药的细胞无交叉耐药性，能促进彼此之间的敏感性[7]，但在治疗过程中容易出现多种相关并发症。

2 双诱导分化治疗相关并发症

2.1 分化综合征(DS)

2.1.1 DS的概念 DS又称维甲酸综合征(RAS)，是一种潜在的致命性临床综合征，由白细胞增高引起的发热感染、呼吸困难、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液等是其主要临床症状。在用ATRA或三氧化二砷(ATO)治疗APL的前2周内，DS发生率为20%～25%[8]。此种并发症具有进展快、病情凶险、临床表现多样、缺乏典型症状及统一的诊断标准等特点，为病人早期死亡的主要原因。

2.1.2 DS的发生机制及诊治 目前没有研究明确指出DS发生机制，目前提出的发生机制主要有炎症反应、细胞因子和细胞黏附分子作用、细胞浸润。比较明确的是DS发生与过度炎症反应有关。ATRA能激活炎症瀑布机制，导致病人出现全身炎症反应综合征、上皮损伤致毛细血管渗漏、微循环障碍及组织器官浸润。主要与趋化因子、黏附分子、细胞因子分泌增多密切相关[9]。

陈竺博士提供了第一个治疗APL的模式，即全反式维甲酸和三氧化二砷(ATRA-As)成功模式，这种治疗方式被称为白血病治疗界的国粹。但在临床应用中逐渐发现单独使用ATRA后，APL病人复发率高且复发者对ATRA的敏感性下降甚至无效。随着医学研究的不断进步，APL的诊疗也在不断发展进步。Cicconi等[10]研究发现，应用标准方案即ATRA与蒽环类药物联合治疗，APL病人2年的复发率明显减低(16%降至6%)，降低近1/3，但目前这个标准方案因自身疗效缺陷而受到争议。中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2018年版)推荐使用ATRA+砷剂的双诱导治疗方案，而DS便是双诱导治疗下的主要不良反应之一。

2.1.3 DS的护理 早在2012年张慧莹等[11]回顾分析了48例初诊APL病人接受治疗后的临床表现及试验资料，发现高白细胞血症发生率及其与RAS的相关性，在48例中有77%即37例病人出现了高白细胞血症，白细胞增多最严重的病人白细胞计数达到70×109/L，而12例RAS病人均发生在白细胞增多的病人中，RAS发生率随白细胞增多而明显增高，两者呈正相关。刘瑞婷[12]分析了65例初诊APL病人，发生DS组29例，其中发热是DS组最常见的临床症状，其次为呼吸困难；肺部浸润、肾衰竭、心包积液和水肿在重度DS组发生率高于轻度DS组；此外病人5年内的生存率与发生DS有关，发生DS组生存率明显低于没有发生DS组，说明DS缩短了APL病人的生存期。化疗后白细胞计数峰值>20×109/L、体质指数(BMI)≥24 kg/m2是DS发生的独立预测因素。因此，对于有DS高危因素的病人应尽早使用激素治疗来减少DS的发生率。APL病人在接受双诱导分化治疗过程中，若白细胞计数持续升高，可以遵医嘱正确加用蒽环类药物及阿糖胞苷等，这样可有效降低病人白细胞计数，减少RAS的发生风险[13]。护理人员在护理这样的病人时应动态监测白细胞计数的变化，建议每1～2 d查1次血常规。若白细胞计数>20×109/L时要警惕DS的发生，正确应用羟基脲或小剂量高三尖杉酯碱，并鼓励病人多饮水，口服小苏打碱化尿液[14]。化疗前应客观告知病人及家属此类病症的症状、治疗及预后，做好病人和家属的心理护理，耐心解释取得理解，使其积极配合治疗[15]。

2.2 出血或者DIC

2.2.1 出血或者DIC发生机制 DIC是在多种疾病基础上发生的一种严重病理状态，以微血管体系损伤为病理基础，凝血和纤溶系统被激活，导致全身微血管形成、凝血因子大量消耗并激发纤溶亢进，从而引起全身性出血、微循环衰竭的临床综合征。在APL病人中并发DIC的机制是多样的，主要有高促凝活性、高纤溶活性、炎性细胞因子的作用、粒细胞性蛋白酶的作用[16]。与治疗有关的机制[17]：①APL病人细胞内含很多嗜苯胺兰颗粒，在接受化疗、砷剂、放疗时，嗜苯胺兰颗粒释放入血，激活凝血-纤溶系统；②APL诱导缓解治疗，既往多采用联合化疗，由于化疗使细胞裂解，所含促凝物质释放，导致DIC发生或加重而早期死亡，目前广泛采用的是ATRA和ATO诱导治疗；③DS病人中的高白细胞血症也是并发DIC的高危因素。目前没有证据说明抗纤溶剂、小剂量抗凝剂使病人明显获益，且重组活化凝血因子Ⅶ的有效性有待证实[16]。因此，双诱导分化治疗APL并发出血或者DIC是否还存在其他机制，有待进行更深入的研究。

2.2.2 出血或者DIC的护理 魏鑫等[18]研究表明，众多导致接受双诱导分化治疗病人早期死亡的因素中，出血是主要因素，占30%～60%，因此临床应做好相应的护理。①监测凝血指标：治疗前应查病人血常规、凝血指标、DIC指标，治疗期间建议每周查2次血常规和凝血指标，对于合并DIC的病人每天查1次凝血指标和DIC指标[19]。根据检测结果积极采取不同的护理措施，当病人血小板低于60×109/L时应绝对卧床休息[20]，而对血小板少于20×109/L的病人应及时汇报医生并遵医嘱做紧急处理。D-二聚体定期检测能够为APL临床诊断、病情评估、疗效观察及预后判断提供有价值的参考[21]。②颅内出血护理：监测病人生命体征，警惕伴高血压及高热者；避免病人血管内压力增高的诱因，如嘱病人保持心情舒适、避免情绪激动，注意保暖、避免剧烈咳嗽和保持大便通畅等；颅内出血的病人常出现头痛、视力模糊、呼吸急促、喷射性呕吐等颅内高压表现，严重者可导致昏迷、双侧瞳孔变形不等大、对光反射迟钝等。因此，应密切观察并记录病人的生命体征、瞳孔大小、肢体活动、尿量变化。如果APL病人合并颅内出血，清除血肿、解除压迫是挽救生命的关键[22]。③皮肤护理：静脉治疗时选择粗直、弹性好的血管，尽可能减少穿刺次数；穿刺时，不可用力拍打及揉擦局部皮肤，压脉带结扎松紧度适宜，时间不宜过长；注射或者穿刺部位拔针后需按压5～10 min，也可根据情况适当延长按压时间；采血或注射后延长按压穿刺部位时间，一般静脉输液采用浅静脉留置针，待凝血功能改善后予留置中心静脉导管输注[20]；室内温湿度适宜，湿度可保持在50%～60%，秋冬等干燥的季节使用液状石蜡，防止鼻黏膜干燥而出血。如果少量出血时，可用棉球填塞，仍止不住者可用0.1%肾上腺素棉球填塞并局部冷敷；忌进食粗糙刺激性食物，嘱病人细嚼慢咽以免造成消化道黏膜损伤。同时应观察病人有无呕血、黑便、血尿等情况，必要时做大便隐血试验。

出血主要与凝血因子被消耗、纤溶亢进有关。因此，对于DIC的早期诊断与识别尤为重要。①指导病人进行自我病情观察，如观察晨起洗漱是否有牙龈出血，皮肤有无瘀血、瘀斑等。询问病人病情，观察出血部位、范围及其严重度，常作为病情轻重及治疗效果判断的指标。常见的出血有瘀点、紫癜、血肿、黏膜出血等。持续、多部位的出血或渗血，特别是穿刺点和注射部位的持续性渗血是发生DIC的特征。②抢救与配合：为病人迅速建立两条静脉通道，最好有一条为深静脉，以维持水电解质平衡及补充血容量；用药护理中排除药物过敏后，遵医嘱正确配制和应用有关药物，尤其是肝素等抗凝血药物的应用。普通肝素的主要不良反应是出血，应密切关注病人活化部分凝血活酶时间(APTT)变化。普通肝素治疗时病人APTT较正常参考值延长1.5～2.0倍为合适剂量；若过量而致出血，可及时用鱼精蛋白中和；每1 mg鱼精蛋白可中和100 U低分子肝素。此外，应同时加强观察原发病情况，为及时终止DIC的病理过程做好准备。

2.3 感染的护理 APL病人在化疗过程中容易出现粒细胞缺乏，当中性粒细胞绝对值<0.5×109/L时，机体极易诱发感染[23]。严重感染可引起各系统并发症，对于疾病的康复及病人生活质量影响大，因此控制感染非常关键。①病情观察：对病人病情进行严密观察，尤其是生命体征的观察十分重要，一旦病人发热，提示可能有感染存在，应积极寻找常见感染灶的症状或者体征，如咽痛、咳嗽咳痰、肛周疼痛等。②呼吸道感染的预防：平时注意保暖，均衡饮食，外出做好防护，适当进行锻炼；密切监测病人粒细胞数量，当中性粒细胞绝对值<0.5×109/L时，将病人安置于单间，保持病室整洁，空气流通，限制探视。③预防肛周感染：注意局部卫生，保持清洁干燥，睡前、便后用1∶5 000高锰酸钾溶液坐浴，每次15～20 min；保持大便通畅，避免用力屏气排便，易诱发肛裂，增加感染机会。④治疗配合与护理：必要时遵医嘱输注浓缩粒细胞悬液，增强病人机体免疫力；遵医嘱正确使用抗生素。

2.4 化学性静脉炎的护理 目前大部分化疗药物输注还使用外周静脉，如果不注意保护，发生化学性静脉炎的概率较高，是病人治疗过程中最常见的并发症。主要表现为穿刺部位上方的血管及周围皮肤出现红肿、静脉条索状红线或硬结。随着护理技术的不断发展，化学性静脉炎的防护方式呈现多样化。不少学者研究比较了各种方式的效果，为临床提供了更客观真实的资料。黄霞[24]通过动物实验，分别用50%硫酸镁和新鲜芦荟敷于血管的炎症处，观察炎症血管的修复情况，比较两种方式对化学性静脉炎的治疗效果。5 d后通过取活体组织标本光镜下观察，发现50%硫酸镁和新鲜芦荟对静脉炎的治疗均有效果，后者的治疗效果优于50%硫酸镁。随着新型医疗材料的发展，水胶体敷料出现，因其具有亲水性及黏性，可形成密闭创面促进微血管的增生等，人们开始研究其是否对化学性静脉炎的炎症血管修复有作用。2015年张军等[25]研究发现，使用水胶体敷料对化学性静脉炎有预防作用，且其操作简单、无不良反应。李珊[26]将80例化学性静脉炎病人随机分组，每组40例，比较常规硫酸镁湿敷与加入喜辽妥的治疗效果。结果发现观察组疗效明显，还能缩短治疗周期(7 d缩短至4 d)。相对于50%硫酸镁，喜辽妥在生活中的应用比较广泛，购买方便，病人更容易接受。2017年杜丽娜等[27]尝试使用加味金黄散配合氦氖激光治疗化学性静脉炎，结果发现无论是两者结合使用还是单独使用，其效果均优于传统硫酸镁湿热敷方法。尹新博等[28]通过网状Meta分析得出，使用水胶体敷料和七叶皂苷钠凝胶为预防化学性静脉炎的最佳局部措施。虽然从疗效上硫酸镁湿热敷不一定是最佳选择，但其具有无毒副作用、对皮肤刺激性小、病人易于接受、操作简便、成本低、时间短等优势，减轻了病人的痛苦，提高了护理质量[29]。

3 小结

双诱导分化治疗在临床上广泛应用于APL病人的治疗且疗效是被认可的，但也不可否认，其治疗过程中并发症复杂多样。关于DS的护理，目前主要以监测感染指标如白细胞计数，抗感染为主。目前没有研究明确指出DS发生机制，因此部分病人服用ATRA后2 d至3周会发生RAS综合征，易与原发病混淆诊断为肺部感染而只加强抗感染，未及时对症治疗而延误治疗。白杨等[30]建议临床药师对化疗全过程的用药情况进行监护，为病人提供动态监护以便医生根据监护情况提供个体化治疗，从而减少并发症的发生，目前尚未见相关深入研究。关于出血或者DIC的护理，目前临床对于病人皮肤及黏膜出血的观察与预防、监测出血及凝血指标等已经较为成熟，但是应警惕病人出现颅内出血及做好DIC的抢救与配合。感染可发生在治疗过程中的任何环节，因此对于感染的预防护理要贯穿整个治疗过程，同时要对病人进行健康宣教，注意平时日常生活的防护。2015年张丽杰[31]发现在接受静脉注射的病人中大约有80%的病人会并发不同程度的静脉炎，但目前临床很少报道。这可能与临床对于化学性静脉炎的预防措施越来越有效有关。今后应借鉴国内外研究者已有的经验，采用标准化护理，完善双诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病的干预措施，制定科学、规范的治疗方案，减少病人并发症的发生，提高病人生命质量。