基于“态靶辨证”分析葛根芩连汤加减在早中期糖尿病肾病的治疗作用

孙超凡，王暴魁

北京中医药大学，北京 100029

随着现代医学技术的进步及药理研究的深入，临床中已不单纯依赖于传统的“望闻问切”四法及“方随法出、法由证立”等诊疗手段。对于疾病的认识已从解剖、生理、病理等宏观层面逐步扩展到细胞遗传学、分子生物学、基因组学、蛋白组学等微观领域，中医药现代化已是大势所趋。所谓中医药现代化，即是以中医理论为指导，借助现代医学诊疗技术及药理学等研究，以临床疗效为最终目的，选择最佳的治疗手段和方法。基于此，仝小林院士提出了“以病为参，以态为基，以症为靶”的辨证方略[1]，扩大了中医学“整体观念、辨证论治”的具体内涵。“态靶辨证”将中医学的“宏观辨证”与现代医学的“微观辨病”有机结合起来，将中医学中的立方依据与现代医学中的药理研究结合起来，既注重调整患者的整体状态，又兼顾改善其微观变化，使得临床中对于疾病的认识及治疗更加具有全面性、动态性、针对性。故本文基于“态靶结合”的辨证思路，探讨经典名方葛根芩连汤加黄芪、水蛭、大黄对早中期糖尿病肾病的治疗作用。

1 “态靶辨证”内涵

中医学中以“辨证论治”为核心的传统诊疗模式强调对疾病各个阶段的认识与把握，然而对于疾病的病因、预后、发展演变规律及总体态势的把握却稍显不足。同时，这一诊疗模式难以兼顾患者兼加症的治疗，影响疾病的传变与预后。而“态靶辨证”将宏观特质中的定性、定向与微观特质中的定量、定靶结合，兼顾了整体的宏观表征与细化的微观指标，有效改善了这一不足，实现了对疾病从宏观到微观的总体把握。

“态”是患者所反映出来的整体证候及特征，是对疾病各个方面的总结和概括。“以态为基”是要求医生以宏观的角度来认识疾病，实现对疾病整体的把握，找出核心病机，确立治法方药。“靶”指的是疾病具体的症状或异常指标，包含三个方面的内容：“以病为靶”指的是以疾病为导向具有特定疗效的靶方靶药；“以症为靶”是对症状具有治疗缓解作用的靶方靶药；“以标为靶”则是对各种理化检查等具有作用的靶方靶药。同时，在肾脏病领域中，随着肾活检技术的日益成熟，肾活检病理检查已成为肾脏病诊断的“金标准”。基于此，“态靶结合”的辨证范围亦相应扩大。笔者基于临床实践思考，认为肾脏病所具备的病理特征亦可作为治疗的靶向来指导临床用药，从而进一步丰富了“态靶辨证”的治疗内涵。综合来看，“态靶结合”的辨治方略实现了传统辨证与现代机制的有机结合，提高了治疗的靶向性，在反映疾病变化本质的同时，使治疗更加全面和具体。

2 糖尿病肾病的认识

2.1 现代医学对糖尿病肾病的认识糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病慢性微血管并发症之一，是慢性肾脏病中引起终末期肾功能衰竭的主要原因，其发病率、致死率常年居高不下。其临床主要表现为蛋白尿、水肿、肾小球滤过率进行性下降等，病理表现常见有肾小球肥大、肾小球基底膜增厚、系膜区细胞外基质沉积，最终可导致肾小球硬化，伴或不伴肾小管-间质纤维化[2]。目前，关于本病的发病机制尚未完全阐明，众多学者认为，炎症反应与氧化应激在DKD的发病中占据了主要地位。研究表明，肾脏固有细胞在高血糖、氧化应激、血液流变学改变等刺激下，多条炎症信号通路被激活，大量炎症因子释放，造成足细胞损伤及肾小球通透性增加，产生蛋白尿，同时炎症因子可诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，进而加剧肾脏纤维化，导致肾小球硬化，加速了本病的发展。而在体内高血糖等状态下，还原型辅酶Ⅱ氧化酶、转化生成因子-β1及半胱氨酸蛋白酶-3途径等得到激活，使得ROS大量释放，造成系膜细胞外基质沉积、肾小球基底膜增厚等病理改变，导致肾小管和间质纤维化。同时氧化应激还可造成炎症反应的进一步增强，进而加剧肾脏损伤。可见，炎症反应与氧化应激是早中期DKD病情发展的关键因素[3-4]。

2.2 中医对糖尿病肾病的认识中医古籍中虽无本病的具体病名，但有相关记载，如《景岳全书》中对“下消”做了具体描述，“下消者，下焦病也，小便黄赤，为淋为浊，如膏如脂……其病在肾，故又名肾消也”，提出了“下消”以小便黄赤、浊如膏脂为基本特点，这与糖尿病肾病的临床表现类似。此外，在发病机制上，多数医家的看法较为一致，如朱丹溪在《丹溪心法·消渴》中提出“热伏于下，肾虚受之，腿膝枯细，骨节酸疼，精走髓空，饮水自救，此渴水饮不多，随即溺下，小便多而浊，病属下焦，谓之消肾。”认为热邪是导致本病发病的主要因素。刘完素在《三消论》中言：“三消者，其燥热一也……盖燥热太甚，而三焦胃肠之腠理，怫郁结滞，致密壅塞，而水液不能渗泄浸润于外。”亦强调了燥热之邪在三消中的致病作用。同时，叶天士在《临证指南医案·三消》中言：“三消一证，虽有上、中、下之分，实不越阴虚阳亢，津枯热淫而已。”更指出了三消证的病因病机与病性。总体而言，通过梳理历代医家对于本病的认识，可以得出DKD多由火热、燥热之邪所致，其病性多属本虚标实证。

现代医家在继承既有观点的基础上，对于火热之邪又有进一步的发展与创新。如国医大师周仲瑛认为，早期DKD有燥热、湿热、痰热、瘀热之别，治疗上以清实热为主[5]；仝小林院士认为，本病由糖尿病发展而来，根据糖尿病的分型不同，将本病分为脾瘅肾病和消瘅肾病，二者俱见热损之象[6]；王耀献教授认为，热邪贯穿糖尿病肾病始终，倡导分期论治，早期伏热之时当清热、中期郁热之时应透热、晚期浊热之时治以化热[7]；同时，导师王暴魁教授在总结临床经验及长期实践的基础上，创新性提出了“消渴热”的病机理论及治法方药，认为在早中期DKD消渴热盛的基础上，热盛生风、耗气伤阴、损及肾络，治疗应在扶正的基础上，以清热为要[8]。

3 基于“态靶辨证”浅析热邪在早中期糖尿病肾病中的作用

从“态”来看，热邪在早期、中期DKD的发生发展中发挥了主要作用。在先天禀赋不足、五脏虚弱的基础上，DKD患者可因体肥痰盛、热自内生，饮食不节、积热内蕴或五志过极、郁而化热等，致热邪内盛，侵及全身。早期热盛生风、耗气伤阴、损及肾络，发为本病；中期热致痰瘀、肾络郁损，导致病情进一步发展。而患者总体呈现出口渴欲饮、性情急躁、心烦汗出、舌红脉数等一派热象，亦证实了热邪在早中期DKD中的关键地位。

从“靶”来看，早中期DKD的临床表现、病理特征及理化指标等亦体现了热邪的致病作用。从临床表现来看，热盛生风，风性开泄，扰动肾络，使得肾失封藏之功、精微不固而见蛋白尿等。热邪耗气伤阴，患者可见气短乏力、烦渴欲饮等气阴两虚之候。热邪阻碍气机，致气机郁滞，清气不升、浊气不降，而见头晕、恶心、呕吐等。热邪伏积于肾络，致癥瘕积聚，肾体失司、肾元衰败，水湿浊毒停聚，壅塞三焦而见关格之证。

从生化指标来看，尿蛋白、血糖、血肌酐、尿素氮等指标变化亦与热邪密切相关。在热邪与蛋白尿的关系上，中医学认为，蛋白尿的产生常因热盛生风、损及肾络而致精微外泄所致，故其升降变化与热邪密切相关；而血糖源于水谷所化，具有维持机体生命活动之功，血糖的升高常使得机体表现为“三多一少”等热邪内盛、耗气伤津之征，故其指标的升高常可理解为火热之邪内盛的结果[9]。而血肌酐、尿素氮等反应肾功能的指标亦是因热邪合并他邪致肾络失养、浊毒内蕴等作用的结果。

从病理特征来看，早期DKD可见肾小球体积增大、血管扩张，肾小球内呈“高血压、高滤过、高灌注”等变化，此为热迫血行，使肾小球内血液流速过快所致[8]。而随着病情的进一步发展，DKD逐渐出现肾小球系膜基质增多、基底膜增厚，肾小球硬化、肾小管萎缩及肾间质纤维化等病理变化，此为热邪合并他邪等作用的结果。热邪灼津为痰、炼血成瘀，使得热、痰、瘀等胶结于肾络，“凝血蕴里不散，精液涩渗，著而不去，积乃成矣”，致肾络癥瘕形成，故可见上述病理改变[10]。

此外，在发病机制上，热邪亦与炎症反应、氧化应激等密切相关，临床研究表明，某些炎症因子与患者体内的内热具有一定相关性[11]。此外，相关研究亦指出，火热证患者体内的丙二醛、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等氧化指标明显高于非火热证患者，亦从侧面证实了火热之邪与氧化应激的相关性[12]。

4 基于“态靶辨证”分析葛根芩连汤加减对早中期DKD的治疗

4.1 葛根芩连汤之态靶同调《素问·至真要大论》云：“主病谓之君”，根据DKD早中期热盛于内的总体态势，当“以态为基”，治疗以清热之法为主。葛根芩连汤出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治》第34条曰：“太阳病，桂枝证，医反下之，利遂不止，脉促者，表未解也；喘而汗出者，葛根黄芩黄连汤主之。”葛根、黄芩、黄连三药合用，具有解表清里、养阴生津之效，多用于早中期糖尿病肾病的治疗，疗效甚佳。方中葛根辛凉为君，清热润燥、升发津液；黄芩、黄连性味苦寒，清中焦胃肠湿热，其中，黄芩尤能清肺胃实热，兼顾肺肾余热。葛根与黄连配伍亦可制其苦燥之性，避免伤津耗气；同时佐以炙甘草甘缓和中，调和诸药。诸药配伍，药简力宏，共奏清热生津之效，正如清代王子接言：“是方即泻心汤之变，其义重在芩、连肃清里热，虽以葛根为君，再为先煎，无非取其通阳明之津；佐以甘草，缓阳明之气，使之鼓舞胃气，而为承宣苦寒之使”。

DKD早中期之“靶”主要体现在烦渴多饮、心烦汗出、口干咽燥、性急易怒、舌红苔黄、便结尿赤之“症靶”，尿蛋白、血糖、血肌酐、尿素氮等检查异常之“标靶”以及肾脏纤维化等病理改变。因此，在清内热之态的基础上，同时兼顾患者所具备的“症靶”及“标靶”，做到“态靶结合”。原方葛根芩连汤虽以“调态”为主，然其药物亦具“打靶”之效，共奏态靶同调之功。在改善症状方面，方中葛根解肌清热，兼具升发清阳、载液上行之功，《神农本草经》中载其“治消渴，身大热”。黄芩、黄连配伍，增其清热之力，《名医别录》中记载黄连“止消渴”，黄芩治“胃中热……消谷”。葛根芩连汤具有降糖、降蛋白、保护肾功能等功效。药理研究表明，葛根芩连汤降糖的作用机制主要集中在改善胰岛素抵抗及氧化应激，调节糖脂代谢及肠道菌群紊乱等方面[13]。其中，葛根的主要成分葛根素能上调PI3K、AKT、AMPK等蛋白的表达，增强葡萄糖的利用率等，改善体内胰岛素抵抗。同时，葛根素还可通过抑制PI3K/AKT通路及恢复体内胰高血糖素样肽-1R及胰腺十二指肠同源盒-1等表达保护胰岛β细胞而发挥降糖作用[14]。黄芩的主要成分黄芩苷可通过降低肿瘤坏死因子-α水平来增加糖原合成、增强糖异生等使体内血糖降低。黄连的主要成分黄连素亦可通过改善胰岛素抵抗、抑制β细胞的凋亡、调节胰高血糖素样肽-1及肠道菌群失调等影响机体的糖代谢。黄芩、黄连常作为降糖的对药在临床中得到广泛应用，相关研究亦表明，在降糖方面，当二者配伍比例相等时，其协同效用最强[15]。此外，在降低尿蛋白、改善纤维化及延缓肾功能等方面，葛根素可通过减轻氧化应激以及抑制层黏连蛋白、基质金属蛋白酶-3、基质金属蛋白酶-10、肿瘤坏死因子-α等蛋白的表达，减轻蛋白尿，保护肾功能。黄芩的主要成分黄芩苷可通过调控Nrf2-ARE信号通路及减轻VEGF的表达等减少尿蛋白的生成和漏出，还可通过调节转化生长因子-β1/Smad信号通路、p38MAPK、NF-κB信号通路及平滑肌肌动蛋白的表达等改善肾脏纤维化、保护肾功能[16-17]。而黄连素可通过调控P38-MAPK信号通路、改善氧化应激、抑制醛糖还原酶及细胞因子的表达等降低尿微量白蛋白的含量。此外，还可通过抑制AGEs的生成、降低组织蛋白激酶的活性等保护肾功能。

4.2 葛根芩连汤加水蛭、黄芪、大黄之打靶在原方“调态打靶”的基础上，增加三味更具针对性的“靶向药物”：黄芪、水蛭、大黄，临床中应根据病情的轻重、症状变化及理化指标等灵活加减施用。黄芪味甘性温，为益气之要药。中医认为，蛋白尿的产生因气不升清，致精微外泄所致，归根于脾肾二脏不足。“火与元气不两立”，热邪内盛、耗气伤阴，致脾气亏虚，无力升清，水谷精微难以布散周身，下走于肾，致肾气不足、封藏失职、精微外泄，故见蛋白尿。黄芪被誉为“补气之司令，健脾之统帅，补血之精华”，可健脾升清、益肾固精。脾胃健运而清气得升，肾气得固而封藏有度，故黄芪广泛应用于DKD蛋白尿的治疗中。黄芪不仅能降低尿蛋白，而且在调节血糖、防治肾脏纤维化及改善肾功能等方面亦有重要作用。“脾脆则善病消瘅易伤”，脾气亏虚无以化生气血，致津液不足；脾气亏虚中焦升降失常，致津液失布，故见上中下三消之证。施今墨云：“治疗糖尿病，除滋阴清热外，健脾补气实为关键一环……黄芪甘温，入手足太阴气分，补气止消渴，前世医家用之较多。”现代药理学研究表明，黄芪中的主要成分黄芪甲苷可通过减轻内质网应激、抑制AGEs、抗氧化等途径增加胰岛素的敏感性而降低血糖。此外，黄芪甲苷可通过下调炎症因子水平减轻肾脏炎症反应，减少足细胞、内皮细胞及肾小管上皮细胞的凋亡而降低蛋白尿。通过保护血管内皮功能、减少体内炎症反应、改善局部血液动力学异常等减缓肾脏纤维化进程而改善肾功能[18-20]。

水蛭味咸性平，具有破血通经、逐瘀消癥之效。张锡纯谓：“凡破血之药，多伤气分，惟水蛭味咸专入血分，于气分丝毫无损。且服后腹不觉疼，并不觉开破，而瘀血默消于无形，真良药也。”糖尿病肾病发展至后期常因血液流速减慢、血液黏稠度增高等致瘀血内停而附着于肾络形成“肾络癥瘕”，故见肾小球系膜基质增多、基底膜增厚而出现肾小球硬化、肾小管萎缩及肾间质纤维化等病理改变[21]。中医强调“未病先防、已病防病”的治病思路，在DKD早中期时即当“先安未受邪之地”，从而起到延缓肾脏纤维化进程，保护肾功能的作用。根据“久病入络”“久病必瘀”的理论，在肾络癥瘕的形成过程中，瘀血占据了主要因素，“久发频发之恙，必伤及络，络乃聚血之所，久病必瘀闭”，因病深入络，非草木之力能达，当应用虫类药以破血逐瘀、搜剔通络。水蛭性味走窜，通达经络，使药力直达病所，正如叶天士言：“初为气结在经，久则血伤入络，辄仗蠕动之物松透病根”。研究表明，水蛭的主要成分水蛭素可通过下调转化生长因子-β1、平滑肌肌动蛋白等表达，减少促纤维化因子的生成，抑制肾小管上皮细胞向肌成纤维的转化而延缓肾脏纤维化进程。此外，水蛭素还可通过改善血液流变学及氧化应激、调节内皮细胞功能紊乱等改善肾功能[22]。

大黄性味苦寒，《医学衷中参西录》记载：“大黄味苦，气香，性凉，能入血分，破一切瘀血。”具有推陈致新、荡涤肠胃、破血逐瘀之功。在DKD进展至终末期肾脏病的过程中，血肌酐、尿素氮等指标是评估肾功能的关键指标。中医认为，上述指标的异常多因肾络失养致浊毒内蕴所致，故当采用通腑泄浊之法，使浊毒泄于后关，防止其内损于肾脏，即所谓“泄浊毒即所为保肾元”之法[23]。此外，肾络纵横交错、支横别出，极易发生“络气瘀滞、络脉瘀阻”等病理改变，而大黄亦能发挥其祛瘀生新之功，使肾络通达、不瘀不滞。现代药理学研究表明，大黄中含有大黄素、大黄酸、大黄黄酮等有效成分，不仅能降低体内的血肌酐、尿素等含量，亦可通过控制血糖、降低尿蛋白的排泄、抑制系膜细胞增殖等改善肾功能。其中，大黄素可通过降低转化生长因子-β1、细胞黏附分子-1的蛋白表达抑制肾小球系膜细胞的增殖，大黄酸可通过控制血糖、改善胰岛素抵抗及炎症反应、减少尿蛋白、抗氧化应激、延缓纤维化、抑制肾小球系膜细胞增殖等发挥对DKD肾脏的保护作用[24]。而大黄黄酮可改善尿蛋白、血糖、血脂等指标，延缓肾脏纤维化进展[25]。

5 运用“态靶辨证”思路在临床中的注意事项

5.1 正确看待“态靶辨证”“态靶辨证”是中医精准化辨治的新模式，是辨病辨证在临床应用中的具体形式之一，其内涵丰富，扩大了辨病辨证在临床应用中的范围。“态靶辨证”不可脱离辨病辨证的基本思想而独立存在，二者为附属关系，且其适用范围只局限于疾病过程的某一阶段，不可单纯地将其应用于疾病整个辨治过程中，临床中当二者相参。疾病的发展变化是一个横向的、动态的演变过程，因此，治疗时还应灵活把握疾病发展的全程变化。如在糖尿病肾病的发展演变中可出现不同的分期“病态”，如早中期为“热态”，逐渐进展为“郁态”，后期可呈现“至虚至损”之态，故在临床辨治中应注意疾病当前所处的发展阶段，把握疾病的发展态势，避免治疗不当而造成病情延误。此外，在早中期DKD的治疗中，不仅应关注当下之态，更要积极寻找病因，以“防”为先，同时关注病情的演变规律和预后，以“果”为据，在处方中加入适当延缓病情发展的药物，针对欲发之兆，“先安未受邪之地”，阻止病情的进一步传变。

5.2 用药适当态靶结合的核心在于“调态”，故在早中期DKD的治疗中，当应用葛根芩连汤为主方以达到清内热之态的目的，这也就决定了“打靶”在治疗中的从属地位，靶药更多为佐药、使药，其用量不宜过大。因此，在DKD的治疗中，水蛭用量多为 3～6 g，大黄常用剂量为3～15 g，防止其用量失宜造成治疗偏失。此外，两药均为药性峻猛之品，药力强劲，对于素体亏虚、年老体弱等不耐重剂之人，宜从小剂量开始，峻药缓服，用量当轻，同时酌加益脾缓中、补气养血之品，防止其剋伐正气。此外，对于部分存在出血倾向的患者来说，水蛭亦当慎用甚至禁服，可选用桃仁、红花等药性平和之品以降低其出血风险。合理用量为“态靶结合”的重要内涵，为临床取效的关键，故临床上在保证安全性的前提下可通过合理配伍，选择适宜的剂量灵活加减应用，以充分发挥其最大效用。

6 小结

综合来看，“态靶结合”这一辨证思路充分发挥了中医学与现代医学的优势，实现了辨证治疗与药理研究的互补与结合。从早中期糖尿病肾病的治疗来看，应用葛根芩连汤加黄芪、水蛭、大黄三味中药，药简力宏，既做到了调内热之态，又兼顾了患者在这一状态或阶段下相应的临床症状、理化指标及病理检查等异常，“未病先防，已病防变”，提高临床治疗的有效性和精准性。因此，在这一策略的指导下，临床中也能更灵活地探讨中医药在症状及机制方面的起效作用，把握疾病发展态势，归纳核心病机，提高精准用药。