脂蛋白肾病1例报道及文献复习

汪之玉　雷蕾　刘承玄　张鹏程　熊维建

[摘要] 近期重庆市中医院肾病科收治脂蛋白肾病（Lipoprotein glomerulopathy，LPG）1例。现回顾分析病例资料、中西医诊疗及随访情况，并进行文献复习、中医传统理论阐述及讨论。以提高临床对中医药诊治该病的认识。

[关键词] 脂蛋白肾病;中西医结合治疗;脾肾亏虚;湿浊;瘀血;肾络

[中图分类号] R256.5          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2020）25-0150-05

A case report and literature review of lipoprotein nephropathy

WANG Zhiyu1，2   LEI Lei2   LIU Chengxuan2   ZHANG Pengcheng1   XIONG Weijian2

1.Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Changsha 410208，China; 2.Department of Nephrology，Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing   400021，China

[Abstract] A case of lipoprotein glomerulopathy（LPG） was recently treated in the Nephrology Department of Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital. Now the case data， diagnosis and treatment of Chinese and Western medicine and follow-up were retrospectively analyzed， and the literature， traditional Chinese medicine theory and discussion was reviewed. The purpose is to improve clinical understanding of the traditional Chinese medicine in the diagnosis and treatment of the disease.

[Key words] Lipoprotein nephropathy; Integrated Chinese and Western medicine treatment;  Deficiency of spleen and kidney; Dampness turbidity; Blood stasis; Kidney collaterals

脂蛋白腎病也称脂蛋白肾小球病，是以肾小球毛细血管管腔高度扩张，血栓样蛋白充填为组织学特征的肾小球疾病。其临床表现多为中至重度蛋白尿或肾病综合征，极少数存在镜下血尿;特征性血脂改变为血浆ApoE水平升高（约为正常人2倍以上）;约1/2可进展为终末期肾脏病。该病属脂代谢异常性疾病，多数学者认为其为常染色体隐性遗传，发病率较低，自1989年命名为独立疾病[1]以来，陆续报道约200多例。然而本病缺乏特效治疗，西医除降脂治疗外，激素、免疫抑制剂及抗凝药物等均无确切疗效。而中医药治疗该病的报道较少，更无系统的中医理论体系。近期重庆市中医院肾病科收治LPG1例，中西医结合治疗疗效显著，现报道如下。

1 病例资料

患者，周凤，女，26岁，患者因“反复蛋白尿、双下肢水肿1+年，乏力10 d”于2019年4月2日入院。患者于1年前无明显诱因出现双下肢水肿，无颜面红斑、皮疹，无皮肤紫癜，无关节疼痛，无腹痛、腹泻等，就诊于重庆医科大学附属第一医院，完善尿常规提示：“尿蛋白3+，隐血1+”，考虑“肾病综合征”，并行肾穿刺活检，结果见表1。建议患者激素治疗，患者拒绝，遂予以保肾、降尿蛋白等治疗后出院。患者出院后持续双下肢水肿，且曾服用雷公藤多苷片/昆仙胶囊等，服用1个月后出现月经紊乱，故停用，院外长期口服双嘧达莫50 mg tid、厄贝沙坦片0.15 g qd、阿托伐他汀钙片20 mg qn、白芍总苷胶囊0.6 g tid等治疗。入院10 d前，无明显诱因双下肢水肿较前加重，疲倦乏力，伴肢体酸软，无恶寒发热、咳嗽咳痰等不适，门诊完善尿常规提示“蛋白4+，隐血3+”，门诊以“脂蛋白肾病”收入院。既往史无特殊。个人史：BMI：23.33 kg/m2。月经史：月经不规则，量少。家族史：未行基因检测，否认家族性肾脏病病史。查体：双下肢轻度水肿。舌脉象：舌淡红，苔薄白，脉弦。实验室检查：2019年4月1日完善尿常规：红细胞计数59.1个/μL，尿蛋白4+，隐血3+;肾功能：尿素氮5.71 mmol/L，肌酐61 μmol/L，血尿酸396 μmol/L;24 h尿蛋白定量：蛋白浓度2583.4 mg/L，尿微量白蛋白1390.4 mg/L，尿量2.3 L/24 h，24 h尿蛋白总量5941.8 mg/24 h。

肾穿结果：肾小球总数26个，病变明显26个，病变轻微0个。基膜病变：弥漫球性僵硬;毛细血管病变：瘤样扩张，腔内充满淡染空泡状和颗粒状物质;系膜（细胞+～++）病变：弥漫球性轻-中度增生。肾小管：肾小管病变：萎缩（<5%）;上皮细胞变性：无肿胀;管型：未见管型。肾间质、血管：间质病变：纤维化（<5%）;炎细胞浸润区域：<10%;炎症细胞种类：淋巴/单核（+）。动脉硬化（0～4分）：0分，其中入球动脉硬化/玻璃样变（0～3分）0分;叶间动脉硬化（0或1分）0分。

病理诊断：弥漫轻-中度系膜增生性肾小球肾炎，伴有毛细血管瘤样扩张，管腔内充满淡染空泡状和颗粒状物质，APOE强阳性，符合脂蛋白肾小球病。

治疗及转归：患者脂蛋白肾病诊断明确，治疗上予口服厄贝沙坦氢氯噻嗪片150 mg qd（国药准字：J2013 0041，Sanofin Winthrop Industrie，规格：150 mg/12.5 mg）、非诺贝特胶囊200 mg qd（国药准字：H20140369，RECIPHARM FONTAINE，规格：200 mg）、蛭芎通络胶囊1.2 g tid（重庆市中医院药剂科制剂室提供）;黄芪注射液20 mL qd静脉滴注（国药准字：Z33020179，正大青春宝药业有限公司、规格：10 mL/支）。中医治法治则：四诊合参，辨病属“水肿”范畴，辨证为脾肾气虚证，兼湿浊证和血瘀证，治以固肾健脾益气、利湿、活血通络，予以参芪地黄汤+异功散加减口服，方药：太子参15 g、黄芪40 g、升麻10 g、芡实30 g、金樱子肉15 g、桑螵蛸15 g、补骨脂15 g、山萸肉15 g、生地黄20 g、白术15 g、茯苓15 g、陈皮15 g、红毛五加皮10 g、牡丹皮10 g、酒川芎15 g、当归15 g、穿山龙20 g、姜黄10 g、醋鳖甲20 g、甘草6 g。服法：水煎服，1剂/日，2次/日，100 mL/次。经治相关检验结果见图1～5。

出院结果：2019年4月20日肾功能：尿素氮5.26 mmol/L，肌酐78 μmol/L;血浆白蛋白29 g/L;载脂蛋白B（ApoB）0.34 g/L;三酰甘油2.82 mmol/L;2019年4月23日尿常规：红细胞计数10.8个/μL，尿蛋白2+，隐血2+;24 h尿蛋白定量：蛋白浓度1412.5 mg/L，尿微量白蛋白1317.3 mg/L，尿量1.75 L，24 h尿蛋白总量2471.9 mg/24 h。出院诊断：中医诊断：水肿、脾肾亏虚证，兼湿浊证和血瘀证;西医诊断：①肾病综合征;②脂蛋白肾小球病。出院后规律随诊，2019年10月21日复查结果示：肾功能：尿素氮6.54 mmol/L，肌酐67 μmol/L;血浆白蛋白40.3 g/L;载脂蛋白B（ApoB）0.51 g/L;甘油三酯2.12 mmol/L;尿常规：尿蛋白2+，隐血2+;24 h尿蛋白定量：蛋白浓度1085.2 mg/L，尿微量白蛋白785.2 mg/L，尿量2 L，24 h尿蛋白总量2170.4 mg/24 h。

2 讨论

LPG是近三十二年来发现的独立肾小球疾病，以毛细血管袢高度扩张、袢内充满脂蛋白栓塞，血浆载脂蛋白E（ApoE）明显增多为特征。1989年日本学者Saito等[1]在第17届日本肾脏病学会地区年会首次报道本病，并将本病命名为独立疾病，即脂蛋白肾病（lipoprotein glomerulopathy，LPG）。

临床特点：（1）年龄分布阶段广，4～69岁均有发病;（2）男性多见，男女比例为2∶1;（3）多为散发性，部分呈家族性;（4）存在地域分布特点[2-3]：目前世界上报道200多例，多数分布于亚洲，其中日本和中国较多。（5）脂蛋白肾病属于脂类代谢异常性疾病，研究认为常染色体隐性遗传，相关代谢性疾病及内分泌疾病的报道暂无;（6）临床表现：不同程度蛋白尿，多为中至重度;大多数为肾病综合征;极少数合并镜下血尿;由于对该病认识时间较短，约1/2可发展至终末期肾脏病[4];（7）并发症：可有高血压，恶性高血压罕见，但国内有报道1例LPG患者血栓性微小血管病变（Thrombotic micro-angiopathy，TMA）导致恶性高血压[5];系统累及少见，动脉硬化、肝功能异常均不常见;多数可出现不同程度贫血[6-7]，且贫血与肾功能、小管间质病变无相关性，骨髓中未见脂质大量沉积;部分患者可合并膜性肾病、狼疮性肾炎、IgA肾病等。

实验室检查：均存在典型的ApoE异常升高，ApoB升高，三酰甘油多升高至约正常人2倍以上，极低密度脂蛋白可升高，伴或不伴总胆固醇升高;不同程度蛋白尿;B超检查提示双肾体积增大。

病理诊断标准[8-10]：肾穿刺活检病理组织检查是诊断该病的重要标准。光镜：肾小球体积增大，可见肾小球局限或节段受累，毛细血管管腔高度扩张，无定型或网状血栓样物质充填扩张管腔。多见系膜溶解、轻至中度系膜增生，部分可见由系膜基质向肾小球基底膜插入形成的“双轨征”。肾间质、肾血管多无明显特异性改变。随着肾脏疾病进展，可出现肾小球局灶或全球硬化，肾小管萎缩及间质纤维化。毛细血管管腔内可见经PAS、苏丹Ⅲ及Masson三色染色均呈弱阳性的脂滴，其经油红O染色呈强阳性。免疫荧光：血栓样蛋白中含有大量脂类物，其中ApoE和ApoB油红O染色阳性，普通染色较淡。个别可见IgM或IgA少量沉积，多无免疫球蛋白、纤维蛋白原、补体沉积。电镜：可见高度扩张的毛细血管管腔内充以颗粒，颗粒大小不等、电子密度不一的呈指纹样、簇状或层状排列，免疫电镜证实沉积物中有被ApoE和脂蛋白包绕的脂质。该病晚期，管腔内脂蛋白栓子样物质减少，系膜细胞及基质高度增生伴节段性系膜插入及硬化，增生的系膜逐渐取代脂蛋白栓子，因此不易诊断脂蛋白肾病为原发病变，反被误认为局灶节段性肾小球硬化症、增生硬化性肾炎及膜增生性肾炎。同时，ApoE和ApoB染色的免疫组化技术是该病诊断与鉴别诊断的关键。

发病机制[4、8-9]：（1）ApoE的基因突变和碱基缺失。该病患者无论有无高脂血症，ApoE水平多为正常人2倍以上;ApoE的基因突变在部分有明确家族史的家族中發现;另外，肾移植后该病复发。以上几点支持基因突变的发病机制。目前研究者广泛认为其发病与脂蛋白代谢相关，ApoE的异常及载脂蛋白E基因变异与本病发病密切相关。目前报道 ApoE有30余种基因突变[11]，约15种与 LPG发病有关[12]，其中ApoE-Kyoto和ApoE-Sendai为最常见突变类型[2]，ApoE的结构和功能的改变在LPG的发病中起着基础性的作用，不同基因表现型的ApoE，其受体结合活性多不同[13-14]，突变将影响血清胆固醇和三酰甘油程度。但随着对该病的认识，研究认为ApoE基因突变可能并非导致LPG的唯一因素。我国一项该病患儿的基因序列分析发现：17例LPG患儿中无一例为携带已知致病的基因突变;另有研究表明，部分突变基因携带者的家属，未发展为LPG及肾功能损伤[15]。但也有研究发现，移植抗宿主病相关Fc受体基因缺陷的小鼠仍可发生类似 LPG的病理改变，提示ApoE基因突变可能并非导致LPG的唯一因素[16-18]。提示存在其他因素影响LPG的发病。（2）氧化应激。氧化应激在各种肾脏疾病的发病机制中起重要作用。有研究表明[19]，正常ApoE负责抗氧化的结构域位于基因的受体结合区域，显示重要的抗氧化功能。然而，大部分导致LPG发病的ApoE基因突变均发生在受体结合区域附近。因此，ApoE基因突变不仅影响其对脂蛋白受体的亲和力，也可能不利于ApoE的抗氧化功能而更易发生氧化损伤，更易导致脂蛋白在肾小球毛细血管内聚积。Miyata等[20]在LPG患者肾小球中发现各种不同种类的过氧化脂蛋白结合物，故已证明此假说。因此，氧化损伤可能参与LPG的发病过程。（3）肾脏的特殊结构。部分学者认为肾脏结构及肾内微环境有利于脂蛋白在血管袢内聚集、代谢异常及变异的ApoE在肾小球内表达上调而导致LPG发病[15]。同时肾小球毛细血管网内血液有较高剪切力，可使乳糜残粒或极低密度脂蛋白在血液循环中被冲向管壁，造成毛细血管阻塞甚至栓塞。ApoE主要由肝脏合成，是含有299个氨基酸的34-kDa蛋白，能与肝脏的ApoE受体和全身组织的LDL受体结合，通过多种代谢途径调节脂质转运和代谢[21]。针对该病，目前多数认为是ApoE通过与低密度脂蛋白（LDL）受体或低密度脂蛋白相关蛋白结合，介导富含三酰甘油的脂蛋白被细胞摄取的过程。若变异的ApoE导致与受体结合缺陷，而致血清三酰甘油的脂蛋白等蛋白的积聚[11]。不同的变异有不同临床症状[22]。

治疗及预后：（1）一般治疗：针对大量蛋白尿、水钠潴留等临床表现，应限制水、钠摄入，低脂饮食，优质低蛋白饮食。控制血压，合理使用ACEI/ARB及利尿剂。（2）本病缺乏特效治疗，相关报道研究显示[6，23，24]，激素、免疫抑制剂及抗凝药物等均无确切疗效，甚至可进一步损害肾脏功能。（3）临床多采用降脂药物，部分研究表明降脂药物治疗LPG，对降低血脂，减少尿蛋白有一定的疗效[25-29]。同时，研究表明[30-32]，降脂药中贝特类降脂药对减少蛋白尿、保护肾功能有一定作用。这些药物主要是通过降低血浆中富含三酰甘油的脂蛋白及脂蛋白残粒来减少脂蛋白在毛细血管管腔沉积，缩小因脂蛋白沉积导致的内皮细胞损伤和细胞外基质增加，从而减少蛋白尿、保护肾功能。但是由于对这些病例追踪研究的时间短，其长期疗效及对肾脏病理改变尚未明确。另外，国外报道调脂药物的联合应用可有效降低LPG患者尿蛋白，但仍需进一步研究是否效果优于单药。（4）血浆置换是可推荐方法，其经血浆分离器分离患者血液中血浆与细胞成分，以去除致病血浆或选择性去除血浆中某些致病因子，然后将净化后血浆与细胞有型成分及循环液输回体内。双重血浆滤过[33-34]，基于血浆分离器膜孔径的差异性，选择性的清除免疫球蛋白、自身抗体、免疫复合物等大分子致病物质，且减少非致病物质的丢失。已有研究发现[32-34]，两种方法可改善血脂异常，减轻尿蛋白，升高血浆白蛋白，降低肾小球滤过压力，且后者优于前者，然而该方法仅短期有效，并非针对病因，需反复治疗。另外，也有研究显示预后不详，因重复肾活检发现该方法未遏制肾小球病变进一步加重。然而在常规治疗难以奏效的情况下，该方法不失为治疗途径。（5）免疫吸附[35]是指通过吸附柱选择性或特异性地清除血中致病物质的方法，效果优于血浆置换。黎磊石院士于2000年首次创新性使用葡萄球菌蛋白A（Protein A of the staphylococcus bacterium，SPA）免疫吸附（Immu-noadsorption，IA），通过降低血浆中的ApoE及相关致病因子，达到清除肾小球毛细血管管腔内脂蛋白栓子以治疗LPG的目的[36]。研究发现[6，35，37]，该方法可减少尿蛋白、改善肾功能、降低血脂水平，尤以ApoE下降明显，长期随访可使疾病的缓解期延长。重复肾活检显示，免疫吸附后管腔内沉积的脂蛋白栓子明显减少甚至消失。因该治疗也非病因治疗，脂蛋白肾病复发后再次行SPA免疫吸附治疗仍有效。因此，免疫吸附在近期治疗中疗效确切，定期免疫吸附治疗可延缓肾脏病变进展。（6）既往文献报道LPG患者接受肾移植后，均在术后7个月出现移植肾功能失常或大量蛋白尿，提示复发。且肾脏资源有限，移植技术、术后护理要求较高，故肾移植在治疗该病中受限。本病目前研究时间短，缺乏特效治疗方法，预后较差，一项对32例LPG者进行的随访显示[4]，50%患者在起病后1～27年进展至终末期肾脏病。

结合中国传统医学理论及中医对肾脏相关疾病的认识，熊维建主任认为该病属“水肿”“虚劳”等范畴。病性属本虚标实，病位在肾络。其中虚指脾、肾两脏亏虚。肾为先天之本，主水，若肾气亏虚，主水功能失常，水液失于正常输布和排泄，致水湿妄行而积聚;若肾阳亏虚，蒸腾气化失司，关门不利，阖多去少，易致水液潴留;脾为后天之源，为制水之脏，主运化，若脾气素体亏虚，则运化水液失职，也可致水湿停滞机体，以上均可发为水肿。同时，脾气亏虚，脾失升清，加之肾气封藏功能失常，致人体精微物质外漏，故见中到大量蛋白尿。实主为湿浊、瘀血等病理产物。因脾肾亏虚，致湿浊停滞，湿为阴邪，重浊黏滞，易袭阴位，故以留滞下焦之肾络，如瘀水停滞沟渠;且脾肾之气素虚，无以推动血液运行，加之水湿停滞，阻滞气机，又因气为血帅，故气虚及气滞日久，易致瘀血等病理产物瘀滞肾络致病;另外脾肾阳虚，虚寒内生，或外感寒邪，可致寒凝血瘀肾络;脾肾阴虚，虚热焦灼津液，血液黏着血脉，久致瘀阻肾络。衷中参西，肾脏解剖结构与中医之络脉相似，湿浊和（或）瘀血停滞肾络，与西医病理特点即血栓样蛋白充填高度扩张的肾小球毛细血管管腔不谋而合;另外，脾、肾先后天之本素体亏虚，与该病的发病机制即常染色体隐性遗传、基因突变相关。因此认为脾肾亏虚，湿浊、瘀血阻滞肾络为该病主要病機。

目前该病中医药治疗报道尚少。本例患者主要症见乏力，伴肢体酸软，双下肢水肿，纳差，小便多泡沫。舌淡红，苔薄白，脉弦。四诊合参，辨病属“水肿”范畴，辨证为脾肾亏虚证，兼湿浊证和血瘀证，治以固肾健脾益气、利湿、活血通络。方中太子参补益元气、健脾，黄芪补脾气兼利水消肿，为君药;升麻助升提，芡实、金樱子肉、桑螵蛸益肾固精，补骨脂温补脾肾两脏，山萸肉补肝肾兼收涩之功，生地黄养阴生津，陈皮、白术、茯苓合用健脾理气、燥湿，牡丹皮活血化瘀，川芎、当归合用活血兼行气、养血，穿山龙入肾经，活血通络，加之姜黄破血通络兼以行气，醋鳖甲入肾经，软坚散结，共为臣药;红毛五加皮补肾、利水消肿，为佐药;甘草调和诸药，诊治中随证化裁。本例患者西医经常规降脂治疗。中医经中药固肾健脾益气，脾肾之气渐复，精微物质外泄改善，故蛋白尿明显减少;同时水液代谢、血液运行改善，加之活血通络之功，湿浊、瘀血较少沉积肾络，故使脂蛋白减少聚积于毛细血管管腔，进而使该病缓解。经中西医治疗23 d，病情改善出院。出院后半年规律随诊，复查24 h尿蛋白定量波动在2200 mg/24 h，三酰甘油波动在2.10 mmol/L，疗效稳定。本病病例数量有限，追踪时间较短，对该病的中医治法治则尚未成熟，但本例对中医药治疗LPG仍有借鉴意义。

[参考文献]

[1] Saito T，Sato H，Kudo KI，et al. Lipoprotein glomerulopathy：Glomerular lipoprotein thrombi in a patient with hyperlipoproteinemia[J]. American Journal of Kidney Diseases，1989，13（2）：148-153.

[2] Saito T，Matsunaga A. Lipoprotein glomerulopathy may provide a key to unlock the puzzles of renal lipidosis[J].  Kidney International，2014，85（2）：243-245.

[3] Xie Weiji，Xie Yi，Lin Zhijun，et al. A novel apolipoprotein E mutation caused by a five amino acid deletion in a Chinese family with lipoprotein glomerulopathy：A case report[J]. Diagnostic Pathology，2019，14：41.

[4] 王秋媛. 脂蛋白腎病发病机制研究进展[J]. 国际泌尿系统杂志，2014，34（3）：415-419.

[5] Wu Y，Chen X，Yang Y，et al. A case of lipoprotein glomerulopathy with thrombotic microangiopathy due to malignant hypertension[J]. BMC Nephrology，2013，14（1）：53.

[6] 陈燕，王庆文. 全血脂蛋白吸附治疗脂蛋白肾病[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志，2004，（5）：493-498.

[7] 刘志红. 脂蛋白肾病：新的疾病，新的启迪[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志，2001，（4）：301-302.

[8] 王海燕. 肾脏病学[M]. 3版. 北京：人民卫生出版社，2008：1067-1069.

[9] 何娅妮，林利容. 脂蛋白肾病的诊断与治疗[J]. 中华肾病研究电子杂志，2015，4（5）：227-231.

[10] 邹万忠. 肾活检病理学[M]. 北京：北京大学医学出版社，2006：1.

[11] 潘永利，陈育青，张宏，等. 四例脂蛋白肾病患者载脂蛋白E基因突变筛查[J]. 中华肾脏病杂志，2006，（8）：449-453.

[12] 贾莉敏，张建江，史佩佩，等. 儿童脂蛋白肾病1例报告并文献复习[J]. 临床儿科杂志，2016，34（2）：120-123.

[13] Smit M， Knijff PD， Kooij-Meijs EVD，et al. Genetic heterogeneity in familial dysbetalipoproteinemia. The E2（lys146→gln） variant results in a dominant mode of inheritance[J]. Journal of Lipid Research，1990，31（1）：45-53.

[14] 胡华，张新民. 脂蛋白肾病1例报告及文献复习[J]. 中南大学学报（医学版），2012，37（3）：320-324.

[15] 杨乔焕，高岩，欧志英. 脂蛋白肾病1例[J]. 广东医学，2012，33（24）：3839.

[16] Kanamaru Y. Chronic graft-versus-host autoimmune disease in Fc receptor chain-deficient mice results in lipoprotein glomerulopathy[J]. Journal of the American Society of Nephrology，2002，13（6）：1527-1533.

[17] Saito T，Matsunaga A，Ito K，et al. Topics in lipoprotein glomerulopathy：An overview[J]. Clinical & Experimental Nephrology， 2014， 18（2）：214-217.

[18] 范文静，葛永纯，周岩，等. 非诺贝特治疗脂蛋白肾病的回顾性分析[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志，2016，25（1）：25-29.

[19] Pham T，Kodvawala A，Hui DY. The receptor binding domain of apolipoprotein E is responsible for its antioxidant activity[J]. Biochemistry，2005，44（20）：7577-7582.

[20] Miyata T，Sugiyama S，Nangaku M，et al. Apolipoprotein E2/E5 variants in lipoprotein glomerulopathy recurred in transplanted kidney[J]. Journal of the American Society of Nephrology，1999，10（10）：1590-1595.

[21] 陈继红，孙伟，赖仁胜. 载脂蛋白E基因多态性与肾脏疾病[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2007，8（1）：56-58.

[22] 周志，班秀芳，刘仲钦. 脂蛋白肾病1例报告并文献复习[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2018，19（1）：77-98.

[23] Saito T，Oikawa S，Sato H，et al. Lipoprotein glomerulopathy：Renal lipdosis induced by novol apolipoprotein Evariants[J]. Nephron，1999，83（3）：193-201.