基于数据挖掘探讨丘和明治疗慢性再生障碍性贫血的用药经验

周艳群， 李乐， 林玲云， 刘焕君， 刘增慧，（指导：丘和明）

（1.广州中医药大学，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

再生障碍性贫血（aplastic anemia）简称再障，是指由于骨髓造血功能低下，以贫血、出血、感染为主要表现的一组临床综合征[1]。临床上，根据病情缓急，将再障分为急性再生障碍性贫血（简称急性再障）和慢性再生障碍性贫血（简称慢性再障）[2]。对于急性再障的治疗，国内外专家已达成共识。对于慢性再障，由于其进展较慢，贫血、出血、感染等症状相对较轻，国内外重视程度不高，相关大型前瞻性临床研究较少，其治疗方案尚无明确指南与共识。现代医学治疗慢性再障采用环孢素、雄激素作为基础治疗，虽多数患者经治疗后症状可缓解，但仍有三分之一的患者存在环孢素依赖或无效[3-5]。尽早的中医药介入治疗，一方面能改善患者病情，另一方面也可减轻西药治疗的副作用，如耐药、输血依赖、肝肾毒性、女性雄性化等[6]。因此，积极探索中医药治疗手段在慢性再障中的应用具有重要临床意义。

根据再障的临床表现，中医学将其归属“虚劳”“骨劳”“血证”“内伤发热”“血枯”等范畴[7]。吴迪炯、林圣云等[8-9]学者认为，慢性再障的病位在“髓”，病机为骨髓受损，髓不生血，故将其归为“髓劳”更能反映病变实质。究其病因病机，各医家在“因虚致病”和“因毒致病”的问题上至今未取得一致意见。治疗上，多以补肾为纲，兼以清肝化瘀、清热解毒、凉血止血等法为原则辨证论治慢性再障贫血[10]。

丘和明教授（以下尊称丘老）是广州中医药大学首席教授、博士研究生导师，第一届广东省名老中医，岭南血证及血液病名家。丘老临证60余载，根植于岐黄与仲景之术，兼纳各家学说之精华。在辨治血证过程中，丘老博古通今，推崇丹溪阴虚论、景岳真阴论、唐宗海血证论等中医经典学说。认同人体阴常不足、阳非有余，六气皆从火化等中医理论，并用以指导临床实践，屡试屡验[11]。辨证之余，丘老还研制了多种治疗血证的中成药，如“活髓片”“补气生血片”“紫癜宁”等，在临床上取得较好疗效。为进一步探讨丘老治疗慢性再障的用药特点，本研究采用SPSS统计学软件对其治疗慢性再障有效的门诊病案的处方用药规律进行分析。

1 资料与方法

1.1处方资料来源及筛选选取2019年1月至2021年8月期间丘老在门诊治疗的慢性再障患者有效病案的初诊处方资料。纳入的处方资料符合以下标准：（1）病案患者符合西医慢性再障的诊断标准；（2）病案患者的四诊资料、处方的药名和用量记录清楚、完整。排除以下处方资料：（1）病案患者的西医诊断不明确，诊疗资料不完善；（2）病案患者合并其他血液系统疾病；（3）病案患者有严重心脑肝肾等器官的严重损伤，或处于疾病的终末期者；（4）处方资料如药名、剂量等记录不完整。

1.2处方资料的录入与数据规范化根据纳入与排除标准筛选医案，将筛选得到的病案的处方、舌脉资料录入Excel表。录入数据后，依据高学敏主编的《中药学》[12]及国家药典委员会2015年发布的《中华人民共和国药典》[13]中所记录的药物名称、四气五味、归经内容为基准，对医案中所涉及的中药进行规范化。根据全国高等中医药院校教材《中医诊断学》[14]对医案中的舌、脉进行规范化。如将“淮山”规范为“山药”，将“建曲”规范为“神曲”，将“绵茵陈”规范为“茵陈”，将“北芪”规范为“黄芪”。

1.3数据的统计与分析在Excel表中对已规范化处理后的医案的药物使用频次、四气五味、归经及医案的舌脉等数据进行统计分析；采用SPSS Modeler 18.0内置的Apriori算法对丘老治疗慢性再障的常用药物组合、核心处方进行挖掘，采用Cytoscape 3.7.2对药物组合及核心处方进行可视化网络展示；以SPSS Statistics 25.0软件内置的系统聚类方法对高频中药进行聚类分析。

2 结果

2.1中药使用频次与舌脉分布本研究共纳入丘老治疗慢性再障的有效医案126个，包括处方126首，涉及中药79味。对79味中药进行频次统计，结果显示，山药、仙鹤草等用药频次最高，使用频次≥10次的中药有24味。对使用频次≥10次的高频中药进行排序，其频次及频率（频次/126×100%）分布见表1。

表1 丘和明教授治疗慢性再障的用药频次≥10次的中药分布Table 1 The distribution of the herbs with the frequency being or over 10 times for chronic aplastic anemia treated by Professor QIU He-Ming

2.2药物四气、五味、归经分析对79味中药的药性、药味和归经进行雷达图分析，结果显示，79味中药四气以平性药物使用最多，其次为温性，寒、凉药使用较少（图1-a）；五味以甘味为最多，其次是苦、辛（图1-b）；归经以归肝经最多，其次为归肾、脾经（图1-c）。

图1 丘和明教授治疗慢性再障用药的四气、五味、归经雷达图分布Figure 1 The distribution of the properties，flavors and meridian tropism of the herbs for chronic aplastic anemia treated by Professor QIU He-Ming

2.3常用药物组合分析采用SPSS Modeler 18.0内置的Apriori算法对126首处方所有中药进行关联规则分析，以挖掘丘老治疗慢性再障的常用药物组合。设置最低条件支持度（即前项与后项药物组合同时在126首处方中出现的频率）为65%，最小规则置信度（即当前项药物出现，后项药物同时出现的概率）为100%，最大前项数为2。支持度、置信度越高，提示该规则的使用机会越大[15]。运行数据后，得到包括“山药-山茱萸”“山药-熟地黄”等在内的32个丘老治疗慢性再障的常用药物组合，32个组合的提升度均＞1。结果见表2。

表2 基于Apriori算法挖掘丘和明教授治疗慢性再障的常用药物组合Table 2 The herbal combinations for chronic aplastic anemia treated by Professor QIU He-Ming obtained after Apriori algorithm

2.4核心处方用药的挖掘为进一步挖掘出丘老治疗慢性再障的核心处方，采用SPSS Modeler 18.0软件内置的Apriori算法对79味中药进行复杂网络关联规则分析[15]，得到79味中药的关联规则模型图（图2-a）。模型中，79味中药连接紧密。为进一步从79味中药中挖掘出丘老治疗慢性再障的核心处方，结合丘老每首处方通常只包括12味中药的处方及Cytoscape网络节点拓扑参数特性（Degree值越大，说明该节点在网络中与其他节点联系越紧密，在网络中越重要）[16]，本研究从复杂网络中筛选出Degree值最大的12味中药以组成丘老治疗慢性再障的核心处方用药，即熟地黄、山茱萸、仙鹤草、山药、鹿角胶、菟丝子、枸杞子、龟甲、党参、神曲、地稔、炙甘草；使用Cytoscape 3.7.2软件对核心处方用药进行网络可视化展示，结果见图2-b。

图2 丘和明教授治疗慢性再障用药的关联规则与核心处方网络展示Figure 2 Network diagram of the herbal association rules and core herbs for chronic aplastic anemia treated by Professor QIU He-Ming

2.5高频中药的聚类分析运用SPSS 22.0软件对提取的79味药物中使用频次≥10次的24味中药进行聚类分析。设置最小聚类数为4，最大聚类数为10，进行皮尔逊相关性分析，得到丘和明治疗慢性再障用药的高频中药的系统聚类图，结果见图3。

图3 丘和明教授治疗慢性再障用药的高频中药系统聚类图Figure 3 Hierarchical clustering results of the highfrequency herbs for chronic aplastic anemia treated by Professor QIU He-Ming

3 结论

3.1处方求精简，药性须平和本研究共纳入丘老治疗慢性再障的126个医案，每首医案处方通常使用中药12味，共涉及79味中药，且79味中药的药性以平性为主，用量均不超过30 g；79味中药不含大寒大热之品，亦不含猛攻、峻补之味。丘老认为，大部分慢性再障患者既往均有长时间服用免疫调节剂、雄激素等药物的历史。长期服用药物可刺激胃肠，久则脾胃运化呆滞，故不宜处以大方、全方，以防进一步损伤脾胃。再障患者虽以“本虚”为要，但补虚不宜求快、求猛，故丘老使用填补真阴之鹿角胶时，用量均为6 g，对于素有脾胃虚弱之人，则改用熬胶所剩之鹿角霜代之；丘老使用温阳之品，注重“阴中求阳”，不用附子、肉桂等易劫伤阴血之品；不强求“药对”思维，若方中已用煅龙骨，则不一定使用煅牡蛎；已有麦冬，则不再复用天冬。以上用药方法均体现了丘老处方精简、药简力专、药物各司其职的特点。

3.2治疗上首重滋肾填精，辅以健脾益气丘老推崇丹溪阴虚论、景岳真阴论等中医经典理论。丘老认为，血本阴精，难成易亏。对于慢性再障患者，常表现为血细胞减少，然单纯益气补血疗效欠佳，治疗上当以填精益髓、滋肾健脾为主。79味中药的归经分析结果显示，药物主要归肝、肾、脾经。丘老认为，脾、肾两脏亏虚是慢性再障的发病基础。高频药物分析结果显示，丘老治疗慢性再障的常用药物包括山药、山茱萸、熟地黄、龟甲、枸杞子、菟丝子等药物。聚类分析结果显示，党参、山药、山茱萸、熟地黄、龟甲、枸杞子、菟丝子、鹿角胶聚为一类。核心处方用药包括熟地黄、山茱萸、仙鹤草、山药、鹿角胶、菟丝子、枸杞子、龟甲、党参、神曲、地稔、炙甘草。以上药物中，熟地黄、龟甲、枸杞子、菟丝子、鹿角胶为纯补无泻、滋肾填精之品，可滋养先天，顾护气血生化之根；山药、党参、神曲为健脾益气、助脾胃运化之品，可补养后天，补充气血生化之源。核心处方12味药物中，既有滋肾填精之品，亦不乏健脾益气之味，但总体以壮命门之真水药物为主。丘老以景岳之“左归丸”为基础方加减化裁治疗再障，在临床实践中屡试屡验。挖掘得到的核心处方用药亦为以左归丸为基础加减化裁而成的药物组合，这充分体现出丘老治疗慢性再障首重滋肾填精、辅以健脾益气的指导思想。

3.3滋肾不助火，重阴中求阳对于慢性再障在内的血液病的诊疗，丘老虽重壮命门之真水，但尤重“阴阳平衡”，治疗用药不忘“无阳则阴无以生”的原则。温阳多用甘润之品，以阴中求阳，不抑败真火，如高频药物之菟丝子、鹿角胶、鹿角霜、杜仲等，而不用肉桂、附子等温燥之品。《景岳全书·血症》言：“血本阴精，不宜动也，而动则为病”。丘老认为，再生障碍性贫血发病机制在于阴精亏虚、髓枯血亏，若妄用温燥之品，恐有助火动血之虑，这与张景岳的观点一致。

3.4善用岭南特色药材丘老为岭南地区血液病名家，在长期的临床实践中，验证了大量效佳的岭南特色药材。临床上，再障患者的血红蛋白、白细胞减少易于恢复，然血小板之恢复却最慢。本研究发现，仙鹤草一药，其使用频率高达93.65%，地稔达23.81%；核心处方挖掘发现，仙鹤草一药的Degree值较大，说明该药物与其他78味中药关系密切，且仙鹤草、地稔均在核心处方配伍之中，提示丘老喜用仙鹤草、地稔等岭南特色药材。仙鹤草始载于明代兰茂所著的《滇南本草》，具有下气活血之功效。地稔一药，在民国时期的萧步丹所著的《岭南采药录》中，记载其为“铺地锦”，广泛分布于我国广东、贵州、江浙地区，具有活血止血的功效[17]。仙鹤草、地稔等药物的使用，不仅可凉血以止血，防止出血，还能提升血小板，促进患者血象恢复。现代药理研究结果显示，仙鹤草有效成分如总糖苷可以有效增加血清中血小板的数量[18]，地稔亦具有良好的止血作用[19]。

3.5谨守病机，不拘一法对高频中药进行聚类分析发现，24味中药主要可聚为4类。聚类1（熟地黄、山茱萸、枸杞子、菟丝子、黄精、鹿角胶、当归、党参）纯补无泻，既有滋养阴精之熟地黄、山茱萸、枸杞子、菟丝子、黄精，亦有滋阴育阳之鹿角胶；虽首重补肾填精，然亦不乏益气养血之品，如补血活血之当归、健脾益气之党参。聚类2包括炙甘草、鹿角霜、地稔、玄参，主要以凉血止血为主；聚类3包括神曲、麦冬，两药主要可健脾益胃消食；聚类4包括荆芥、连翘、桑寄生、杜仲、茵陈、桔梗，此类主要以祛风除湿清热为主。由此可知，丘老治疗慢性再障，谨守精亏髓枯之病机，治疗上首选补肾填精益髓，同时辅以健脾益气、凉血止血；同时注重标本兼治，必要时加以祛风除湿等祛邪药物。

4 讨论

传承名老中医的经验，是中医药事业持续发展的关键所在。近年来，随着医学统计学的不断发展，数据挖掘技术逐渐应用于名老中医经验的继承与发扬[20]。本研究基于SPSS软件，对丘老治疗的126例慢性再障患者的处方进行分析。结果显示，丘老治疗慢性再障，用药以平和、甘苦之药为主，处方精简，药性平和；治疗原则首重滋肾填精，辅以健脾益气，以景岳之“左归丸”为基础，佐以仙鹤草、地稔等甘寒凉血止血之品，标本兼治。丘老治疗慢性再障的用药特点，可为慢性再障的中医药治疗提供参考。