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肠道菌群代谢物与心房颤动关系的研究进展*

2022-12-17李昌霞谢家和谢东明李弯

中外医学研究 2022年29期
关键词:胆汁酸代谢物心房

李昌霞 谢家和② 谢东明② 李弯

心房颤动(房颤)是心房快速、不规则搏动而导致心房失去有效泵血功能的异常改变。随着诊断技术提升、人均寿命延长、发病趋于年轻化等多个方面的影响,房颤的患病率越来越高。由于房颤致残性强和发病率高的特点,导致患者及全球医疗卫生服务系统背上了沉重的经济负担。随着对高通量多组学数据的联合分析,肠道菌群代谢物的研究受到了广泛的关注。越来越多的研究证据支持肠道菌群代谢物可通过炎症反应、脂质代谢、氧化应激、抑制肾素-血管紧张素系统等方面影响心血管疾病[1]。目前通过研究肠道菌群代谢产物对房颤的影响,有望发现新的特异性标志物以指导人们更好地管理房颤。本文就肠道菌群代谢物与房颤关系的研究进展进行综述。

1 肠道菌群的概述

环境对人类健康和疾病的影响是不可忽视的,其中相当一部分可能是由微生物群落介导或改变的。大量的微生物群落存在于人体表面及肠道中,随着人类不断的进化,居住在人类肠道中的菌群创造了特殊的适应性生态系统以便更好地适应宿主的生理变化[2]。随着模型系统中机制试验和多组学数据分析的发展,提高了研究者对人粪便样本中微生物群落基因组DNA测序的准确性及数据分析的全面性,也提高了我们理解疾病和健康状态下微生物群结构和功能的能力。在此基础上肠道菌群与人类疾病的关系,从描述相关性研究过渡到发病机制研究[3]。肠道菌群不只局限在肠道中参与食物的消化、吸收、分解、转运等过程,同时也能像细胞间信息交流那样,彼此间进行信息传递。除此以外,它们还能同人类的组织细胞建立通信,其主要的通信途径是依靠微生物衍生的代谢物产生不同的轴,使其与靶器官之间形成一个相互交叉的网,从而影响人们的健康[4]。

2 肠道菌群代谢物与房颤

肠道菌群在人体健康中具有调节作用,其潜在机制依赖于肠道微生物代谢物与靶器官的彼此作用。代谢物通过血液分布到机体较远的部位,最后在其他区域积聚,扰乱靶区的健康[5]。现就几种肠道菌群代谢物与房颤的关系进行阐述。

2.1 氧化三甲胺(trimethylamine-N-oxide,TMAO)与房颤

在奶酪、蛋黄、肉类和贝类等食物中富含丰富的胆碱、肉碱及卵磷脂,它们在肠道菌群的参与下转化为三甲胺,进入门静脉循环的三甲胺在黄素单氧化酶作用下氧化为TMAO[6]。虽然TMAO在心血管疾病中的作用已经被证实,但它对房颤的影响仍在探索阶段。Büttner等[7]通过对比房颤患者和非房颤患者中TMAO水平发现房颤患者和非房颤患者的TMAO水平具有可比性。但是认为TMAO水平和房颤进展之间没有关联,同时猜测较高的TMAO水平可能是由常见的房颤危险因素和合并症(如高血压、肾功能障碍和冠心病)触发的。而Yu等[8]则发现TMAO与房颤进展显著相关。目前研究发现TMAO参与房颤进展的机制可能是调节心脏自主神经系统,参与炎症反应,引起心肌纤维化,增加血栓形成风险等[9]。TMAO加速血栓形成的原因可能是诱导血小板聚集、增强血小板反应性、促进组织因子的表达、诱导内皮细胞损伤等[10]。

2.2 短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)与房颤

SCFAs是在肠道菌群参与下通过发酵复杂的多糖和蛋白质产生的[11]。G蛋白耦联受体是SCFAs主要的信号通路之一,它参与调节人体几乎所有的细胞和生理功能,其中FFAR2和FFAR3已被确定为G蛋白耦联受体家族中最重要的SCFAs受体。研究表明FFAR2和FFAR3均与代谢性疾病相关,已成为治疗2型糖尿病、哮喘、心血管疾病及代谢综合征的有效靶点[12]。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDACs)是影响SCFAs代谢的另一条重要通路。在心脏中,HDACs参与了心脏结构重塑,炎症反应和能量代谢等过程,这些过程是导致房颤发生的重要因素[13]。最近的研究已经证明了HDACs抑制剂能有效降低小鼠心房纤维化和房性心律失常诱导率及快速起搏犬的电重构,提示HDACs抑制剂在治疗房颤方面的作用[14]。SCFAs是HDACs的天然抑制剂,两者呈现剂量浓度依赖关系,高SCFAs浓度对HDACs的抑制作用较低SCFAs浓度更强[15]。Zhang等[16]发现相比于非房颤组,房颤患者中参与了SCFAs相关合成的微生物基因有显著差异。进一步探寻发现有关SCFAs合成相关的酶基因在房颤患者肠道中明显减少,提示房颤中肠道菌群失调影响了SCFAs的生成,同时随着SCFAs的减少,将增加房颤患者炎症的发生,从而影响心房重构。

2.3 脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)与房颤

LPS是革兰阴性细菌细胞膜的组成部分,作为早期细菌感染的预警信号,它可以启动强烈的免疫反应,当肠道生理屏障受到损害时,它可进入血液循环,促进慢性全身炎症[17]。LPS在水溶液中由于其疏水性多酰基链而形成聚集体或胶束,需要借助血清中脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide binding protein,LBP)及免疫因子CD14,呈现给TLR4/MD2复合物从而引起多种信号的激活[18]。LPS与TLR4/MD2复合物的结合,最终会导致宿主免疫应答相关基因的表达[19]。一项研究表明,TLR4在房颤患者中表达显著增加,可通过调节炎症反应、促进心脏电重构影响房颤发病[20]。目前Pastori等[21]发现血清中LPS水平与房颤相关的不良事件之间存在显著相关性,特别是当LPS在人体中的含量>100 pg/ml时,患者发生房颤相关恶性事件的概率最高。而LPS的存在也可能会增加房颤患者不良事件发生率,主要原因是血清中LPS与内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块不稳定有关,同时LPS可刺激单核细胞源性凝血酶生成增加,这会导致房颤患者血栓事件发生风险增加。

血清中的LPS主要通过ERK1/2通路影响H9C2细胞中的纤维化相关因子,诱导心脏纤维化,改变心脏的结构和功能。研究表明在房颤患者中,LPS刺激下的H9C2细胞中miR-15a-5p水平上调,促进了房颤心肌纤维化[22]。此前血清中的miR-15a-5p已经被发现是心肌纤维化的生物标志物[23]。LPS也可能通过氧化应激参与了房颤的进展。一项研究表明,房颤患者中,LPS与血清中主要的抗氧化酶GPx3和SOD活性呈负相关,这表明LPS不仅可能增加促氧化酶的活性,还可能抑制抗氧化酶产生[24]。

2.4 胆汁酸与房颤

胆汁酸的转化过程依赖于肠道菌群,过量摄入饱和脂肪会导致胆汁酸分泌增加,使肠道内存在过量胆汁酸,从而反过来影响肠道菌群[25]。进入循环的次级胆汁酸可以作为激素,调节代谢、炎症和能量消耗等信号通路[26]。当胆汁酸过高时会产生心脏毒性,牛磺胆酸会降低慢Na+和Ca2+内向电流,同时增加外向K+电流,从而缩短心室肌细胞动作电位的持续时间,从而导致心肌电活动紊乱。然而,不同的胆汁酸种类可能会出现相反的结果。熊去氧胆酸(亲水性胆汁酸)则被认为是心脏保护剂[27]。一项社区动脉粥样硬化风险研究报告了通过非靶向代谢组学方法确定的血清代谢物与新发房颤风险的关联,他们认为两种共轭胆汁酸(乙二醇硫酸盐和甘氨酸硫酸盐)与新发房颤的风险显著相关。随后他们在另一人种中重复了试验,结果和此前结果一致[28]。Wang等[29]发现在房颤患者中,鹅去氧胆酸与左房低电压区呈现正相关,并且在小鼠模型中,鹅去氧胆酸与小鼠心房肌细胞凋亡呈现剂量依赖关系,这表明鹅去氧胆酸可能在房颤的结构重塑过程中发挥重要作用,其机制可能是胆汁酸能够参与心房纤维化的调节。

2.5 尿酸与房颤

尿酸是人体代谢富含蛋白质和嘌呤的食物所分解产生的物质,尿酸主要通过尿液和粪便排泄,其中肾脏负责大部分的尿酸排泄,而肠道则贡献了大概25%的尿酸排泄。在高尿酸血症中,大量血清尿酸的肾外排泄会创造一个富含尿酸的肠道环境[30]。肠道菌群通过参与尿酸合成、代谢、转运、排泄等多个过程及控制肠道屏障通透性来减轻高尿酸血症所致的慢性炎症及氧化应激[31]。在纳入1 613例房颤受试者的研究中发现,高尿酸水平(尤其血清中尿酸水平>6.9 mg/dl)可能作为房颤患者左室射血分数降低的重要标志物[32]。Wang等[33]对血清尿酸水平与不同类型房颤的关系进行了Meta分析提示在同一种类型的房颤患者中,高尿酸水平会显著增加房颤发生率。而在不同类型房颤患者中,尿酸的水平也存在显著差异。此外,张朝昀等[34]的研究中发现房颤患者中尿酸的水平也是左房纤维化的特异性的标志物,对预测心房纤维化程度具有一定参考价值。

3 展望

总之,目前肠道菌群代谢物与房颤之间的话题已成为当前研究的热点。而针对肠道菌群代谢物与房颤的关系仍在探索阶段,对于肠道菌群代谢物影响房颤的发病机制也尚不清楚,可能围绕着炎症反应、氧化应激、心房电重构、心房纤维化和血栓形成这几个方面进行探索。同时对于两者之间的因果关系仍需要进一步的研究。尽管肠道菌群代谢物对房颤的影响机制尚不明确,但是随着多组学技术及模型系统中的机制试验的发展,未来在这一领域的研究也会越来越多,这也将为房颤的防治提供新的办法。

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