甲状腺副神经节瘤伴微小乳头状癌1例报告并文献复习

常远，李杰，孙浩杰，马冲

（1.南京医科大学附属常州第二人民医院 普通外科，江苏 常州 213000；2.吉林大学中日联谊医院新民院区 普通外科，吉林 长春 130000）

副神经节起源于胚胎神经嵴细胞，在胚胎发育中迁移分布于身体各部，副神经节瘤是来源于自主神经系统副神经节细胞的神经内分泌肿瘤，多数为良性。肾上腺髓质的副神经节瘤习惯上称为“嗜铬细胞瘤”，具有分泌儿茶酚胺的功能，肾上腺外的副神经节瘤多无功能，在各部分副神经节组织中均可发生，下喉副神经节可以位于甲状腺囊内，因此这种肿瘤可以发生在甲状腺中[1]，为甲状腺副神经节瘤（thyroid paraganglioma，TPG）。截至目前，国内外鲜少有TPG 与甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）共存的病例报道。笔者旨在报告1 例右叶TPG 合并右叶PTMC 的单叶双病变共存的罕见病例，并回顾相关报道和文献，对此类病例的发病机制及相关诊治进行讨论。研究经过医院伦理委员会审批通过，患者及家属已签署手术及相关知情同意书。

1 病例资料

患者 女，33 岁。因发现右侧甲状腺肿物伴颈部疼痛4 d 入院。患者4 d 前无明显诱因发现甲状腺肿物，患者自述颈部无压痛、无耳颞部放射性痛，无发热、多汗、手脚麻木或颤动。专科体格检查示：颈部对称，气管居中。无皮肤红肿，无颈前静脉曲张，无手术瘢痕。右侧甲状腺可触及光滑肿物1 枚，约2.0 cm×1.0 cm。随吞咽活动，左侧甲状腺未触及明显肿物，无局部皮肤温度升高，无颈部放射痛，双侧颈部及锁骨上区未触及明显肿大淋巴结。甲状腺双叶未闻及血管杂音。辅助检查：甲状腺及颈部淋巴结颌下腺彩超示：右叶中下极浅侧面可见2.5 cm×1.3 cm×1.6 cm 实质性低回声（图1），边界清，形态欠规则，内血流信号极丰富。双侧颌下可见数枚淋巴结回声，较大的1.2 cm×0.5 cm，皮髓质结构清晰。双侧颈部可见数枚扁平淋巴结回声，较大的1.1 cm×0.3 cm，皮髓质结构清晰。提示：甲状腺右叶实性低回声结节，TI-RADS 3 类。甲状腺功能、降钙素、癌胚抗原均未见异常。

图1 甲状腺彩超（右叶中下极浅侧面可见2.5 cm×1.3 cm×1.6 cm 实质性低回声）

排除手术禁忌，患者及家属均签署手术及相关知情同意书后，于静脉吸入复合麻醉下行“右侧甲状腺部分切除术”，术中快速病理（X048242）示：圆形细胞肿瘤，局部可疑包膜浸润，恶行潜能难以确定，待石蜡切片充分取材后进一步观察。术后石蜡病理切片：右叶圆形细胞肿瘤（图2），血窦丰富，神经内分泌标记阳性，支持低度恶性肿瘤，符合非典型类癌（神经内分泌肿瘤G2）（大小：1.5 cm×1.2 cm×1.0 cm）切缘未累及。免疫组化：铬粒素A（+）、CD56（+）、突触素（+）、Ki-67（局灶10%+），降钙素（-），甲状腺球蛋白（-），甲状旁腺激素（-），细胞角蛋白19（-），甲状腺转化因子1（-），配对盒基因8 抗原（-），癌胚抗原（-）、刚果红染色（-）。术后为明确诊断，患者多次外院病理科会诊，病理会诊（病案号：20-06961中国医学科学院肿瘤医院）：（右侧甲状腺）神经内分泌肿瘤，结合免疫组化，考虑为TPG。甲状腺微小PTC（直径0.1 cm）。免疫组化结果显示：细胞角蛋白8（-）、降钙素（-）、S-100（1+）、低分子量细胞角蛋白/高分子量细胞角蛋白AE1/AE3（-）、甲状腺转化因子1（-）。结合会诊意见，最终明确该患者诊断为：右叶TPG 并发甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）。术后予以该患者口服左旋甲状腺素片50 μg 甲状腺素替代与TSH的抑制治疗。该患者于术后3、6 个月及1 年分别进行了门诊随访，无声音嘶哑、低钙等相关并发症，术后多次复查甲状腺功能TSH、FT3、FT4、T3、T4 均正常，颈部及甲状腺彩超示术后改变，未见确切占位，患者恢复良好，无转移及复发。

图2 术后石蜡病理切片（HE×40）

2 讨论并文献复习

头颈部副神经节瘤主要发生于颈动脉体、颈静脉球、迷走神经和中耳[2]，原发性TPG 发生率低于甲状腺肿瘤的0.1%[3]。副神经节瘤可能与其他肿瘤相关，如肾癌、甲状旁腺腺瘤、甲状腺癌、胃肠道间质瘤和星形细胞瘤等[4]。目前腹部副神经节瘤或者嗜铬细胞瘤和甲状腺癌共存已有报道[5-7]，甲状腺髓样癌与副神经节瘤或者嗜铬细胞瘤共存提示可能患有多发性内分泌肿瘤、von Hippel-Lindau 病、神经纤维瘤病和家族性副神经节瘤综合征[8]。

检索中英文文献，近3 年来只有1 例颈部副神经节瘤与PTC 并存的报道。迄今为止，颈部副神经节瘤和PTC 并存的情况极为罕见，仅有4 例报告（表1），且4 例中的副神经节瘤均为主动脉体瘤，而本例副神经节瘤原发于甲状腺,因此本病例系原发TPG 合并PTMC 的单叶双病变，国内外尚属首次报道。

表1 颈部副神经节瘤与PTC并存的文献发表情况

大多数TPG 患者为女性，中位年龄48 岁[9]，TPG 和副交感神经有关，因无儿茶酚胺分泌所以临床无明显症状[10]。组织学上，肿瘤由细胞组成，细胞排列成清晰的巢状，周围有一层薄薄的纤维血管基质，这是一个诊断陷阱，容易被误诊为滤泡性肿瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺内甲状旁腺增生，尤其是继发性神经内分泌肿瘤。TPG 的甲功往往正常，并且降钙素、CEA、甲状旁腺激素、过氧化物酶、抗甲状腺球蛋白抗体等均为阴性[11-12]，由于依靠影像检查及病理难以明确诊断，所以免疫组化是诊断的“金标准”[13]。免疫组化染色（细胞角蛋白、甲状旁腺激素、甲状腺转录因子1、酪氨酸羟化酶、嗜铬粒蛋白A、突触素、S100、降钙素、癌胚抗原）对确定诊断至关重要[14]。由于在临床诊疗过程中极易误诊为其他类型的甲状腺肿瘤，因此要提高对TPG 特异性特征的认识，并且明确诊断必须将甲状腺彩超等影像学检查与病理结果结合。目前核医学新技术可以提高对于副神经节瘤的诊断水平，目前研究集中在核医学新型分子探针上，如123/131I-MIBG、18F-FDOPA SPECT 显像可以用于副神经节瘤的定位及定性诊断，但有待于临床转化应用[15]。

TPG 不能按照传统的病理诊断标准去判断良恶性，如副神经节瘤中出现的细胞异形性并非一定是恶性指标，有时病理组织形态学良好，却可以发生浸润、转移，因此仅从病理组织形态学难以明确TPG 的良恶性。副神经节瘤的良恶性判断唯一能依靠的就是有无明确的浸润和转移，其他指标如肿瘤是否有异形、有无血管侵犯、核分裂象的数目仅具有参考价值[16]，但大多数TPG 局限于甲状腺，很少侵入邻近的血管、神经、食道、气管和喉，所以TPG 大多为良性[17-18]。

在50%～94%的头颈部副神经节瘤病例中发现SDH 基因D 亚单位突变，10%～20% 的病例中发现B 亚单位突变[19]。甲状腺恶性肿瘤是否也同样是SDHB 或SDHD 相关疾病的组成部分有待进一步确认[20]，也有研究[20]证明SDHB 和SDHD 的突变可能与PTC 和肾细胞癌的发生存在一定的联系。迄今为止，约30%～40%的副神经节瘤有至少14 个已知的易感基因（MEN1、NF1、RET、VHL、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2、TMEM127、EGLN1、HIF2A、KIF1Bb、MAX）[21-22]。本文检索到的文献中均对病例进行了基因检测，结果显示，PTC-TPG 似乎具有异质遗传背景，但据笔者所知，目前尚无已知的综合征或肿瘤之间的相互关系可以解释这种联合表现，因此，PTC 与TPG 的关联性仍有待进一步鉴定。

因本例患者术前检查及术中探查提示肿瘤位于右叶甲状腺中下极，术中冷冻病理切片结果提示肿瘤为恶行潜能难以确定的圆形细胞肿瘤，未能明确诊断，经评估仅行右叶甲状腺中下极切除术，不再扩大切除至全部右叶、峡部甚至双叶，因此该例患者仅行右叶甲状腺部分切除术（右叶中下极）。术后会诊病理明确诊断：右叶TPG 合并PTMC。

笔者总结经验，应将PTMC 按低危和高危区别对待[27]，针对术后石蜡切片病理发现的PTMC，根据中国抗癌协会甲状腺专业委员会的《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识（2016 版）》[28]，无高危因素的PTMC 可密切观察[28]。本文报道患者PTMC 病理学非高危亚型，肿瘤直径1 mm，术中探查未发现乳头状癌靠近甲状腺被膜，周围组织未见侵及，无淋巴结及远处转移，无甲状腺恶行肿瘤家族史等，该例患者PTMC 可认定为无手术相关的高危因素，密切观察即可，因此该患者的治疗应以TPG 为主要。

手术切除是治疗TPG 的首选方法。甲状腺全切除术或甲状腺叶切除术（如果肿瘤局限于单个甲状腺叶）是首选的治疗方案，选择性颈淋巴结清扫术不适用，但Calò 等[29]报道了在某些情况下，细胞学检查和术中肿瘤方面存在非典型细胞可导致进行VI 区淋巴结清扫术。回顾本例患者仅采用了右叶甲状腺部分切除术（右叶中下极），并未采取甲状腺全叶或者右叶切除术，且术后随访1 年，预后良好，无复发及转移。Navaratne 等[30]报道过1 例术后影像学证实未完整切除甲状腺病变所在单叶的病例，随访肿瘤无复发及转移。那么甲状腺单叶副神经节瘤患者是否可根据肿瘤位置及大小，仅行甲状腺部分切除术，避免切除过多的甲状腺组织，从而保留更多腺体体积，可减少对患者术后甲状腺功能的调节及术后生活产生影响，根据既往报道及该病例所提供的信息，值得进一步深入研究。

该病例诊治过程中优点是采用了甲状腺单叶部分切除术的手术方式，为患者尽可能多地保留了甲状腺体积与功能，不足之处是由于病例罕见，诊治经验较少，诊治过程中确诊困难，明确诊断在术后20 余天方才完成。与既往报道大多侧重头颈部副神经节瘤与PTC 在遗传学上的关系不同，本报道还对手术方式的选择进行了探讨，对于临床上TPG 的手术方式选择提供了佐证。

综上所述，TPG 在临床诊疗过程中极易被误诊为其他类型的甲状腺肿瘤，因此要提高对其特征的认识，依靠病理及特征性免疫组化来明确诊断。TPG 与PTMC 遗传关系上可能是巧合，也可能是潜在未知突变的结果。结合该病例，局限在单个甲状腺叶的副神经节瘤，仅行甲状腺单侧腺叶部分切除，可能无需扩大至甲状腺全叶或者完整单侧腺叶切除术，即可取得较满意的治疗效果。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。