乳腺叶状肿瘤诊疗现状与研究进展

徐佳伟，黎晓星，余腾骅，孙正魁

（1.南昌大学附属肿瘤医院/江西省肿瘤医院 乳腺肿瘤外科，江西 南昌 330029；2.南昌大学研究生院 医学部，江西 南昌 330031；3.南昌大学抚州医学院，江西 抚州 344000）

乳腺叶状肿瘤（phyllodes tumor of the breast，PTB）是一种临床发病率低的乳腺肿瘤，多表现为进行性增大的无痛性肿块，易与乳腺纤维腺瘤、乳腺化生性癌等疾病混淆，术前穿刺病理较难做出精确诊断[1-2]。笔者通过选择性检索国内外PTB相关文献，总结分析了PTB 的流行病学及发病机制、临床表现、影像学诊断、病理学诊断、外科治疗、放疗、系统治疗、预后以及现存的争议点，以期为临床提供参考依据。

1 流行病学及发病机制

PTB 是一种特殊类型的乳腺肿瘤，占所有乳腺肿瘤的0.3%～1.0%[1-2]。临床多见于35～55 岁女性，亚洲女性的发病年龄明显早于其他族裔女性[3]。在青少年和老年妇女中亦有少量报道[3-4]，但罕有男性发病，其发病可能与男性乳房发育有关[5]。WHO根据组织学特征（即间质细胞丰富程度及密度、核异型性、有丝分裂活动计数及肿瘤边界）将PTB分为3 种类型：良性PTB（约占60%）、交界性PTB（约占15%）、恶性PTB（约占25%）[6-7]。

PTB 的病因尚不清楚，危险因素尚未明确。然而，研究[8]显示1q、5p、7、8 染色体区域的基因增加以及9p、10p、6 和13 染色体区域的基因减少与PTB 的发生相关。另有研究[3]显示患有Li-Fraumeni 综合征的女性发生PTB 的风险增加。Ng等[9]进一步发现，MED12 突变在叶状肿瘤中也很普遍，分别有65.1%的良性PTB、65.6%的交界性PTB和42.8%的恶性PTB 发生MED12 突变。Tan 等[10]也证实PTB 最常见的突变包括 MED12、TP53、RARA和PIK3CA，而CDKN2A、HOXB13、PAX3、SIX1、HMGA3 与TGFB2 等基因则可能在PTB 的恶性进展中发挥重要作用[11]。

此外，在一些个案报道[12-13]中显示PTB 在孕期迅速生长，这可能与部分PTB 表达雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）以及孕期中激素水平的改变有关。研究[14]发现，ERβ 高表达的PTB 肿瘤间质细胞增殖程度更为显著，提示ERβ 表达程度可能对PTB 的分型有预测作用。还有研究[15]观察到，与正常乳腺上皮细胞相比，PTB 上皮细胞中ERα 和PR 的表达增加。有趣的是，笔者团队[16]在前期发现一种新型独立作用的ER（G 蛋白偶联雌激素受体，G protein-coupled estrogen receptor，GPER）也可受雌激素调节促进肿瘤间质细胞增殖，提示雌激素信号有可能调控乳腺间质成分。亦有研究[9,17-18]显示PTB 中的MED12 突变与异常激活的雌激素信号传导有关，这为研究PTB 的发生发展提供了新的思路。然而，雌孕激素及其受体是如何调控PTB 的临床进展仍需进一步的研究证实。

2 临床表现

PTB 一般表现为单侧乳房的孤立性无痛性肿块，质硬，不粘连皮肤，并可持续生长。双侧乳房的发病率大致相等，约1%的患者双侧乳房可能同时或依次发展。多起病隐匿，肿块的大小可能数年内保持稳定，但数月内亦可迅速增长。约20 %的PTB 直径大于10 cm，较大的瘤体往往提示为恶性PTB[19-20]。巨大肿瘤可在乳房表面形成局部隆起，皮肤被动伸展变薄，浅表静脉曲张。也有患者因皮肤过度紧张引起缺血致溃疡发生，这种皮肤溃疡或胸壁浸润在临床表现上通常与乳腺癌难以区分。此外，乳头侵犯、乳头内陷、乳头溢血等临床表现在PTB 中少见，约20%的患者可扪及肿大的腋窝淋巴结，但多数为炎性增生。恶性PTB 可发生远处脏器转移，肺（66%）、骨（28%）和脑部（9%）是最常见的转移部位，在少数情况下，肿瘤亦可累及肝脏或心脏[21]。

3 影像学诊断

影像学检查有助于PTB 的临床诊断，但仍缺乏一定特异性。在乳腺X 线图像上，PTB 常表现为圆形或分叶状高密度团块，边界清晰或模糊，团块周围可见少量低密度环，而钙化、皮肤增厚、腋窝淋巴结肿大等征象较少见。PTB 在超声上可表现为卵球形、分叶状、圆形或不规则形状，多为不均质低回声、甚至无回声，少数不均质混合回声及后方回声增强提示肿块内部有囊性变。PTB 的超声表现与纤维腺瘤难以区分，但Stoffel 等[22]认为使用深度学习图像分析技术可有效区分PTB 和纤维腺瘤，且具有较高的阴性预测值。大多数研究认为乳腺钼靶与超声特征均不能准确区分良性和恶性PTB[23]，但当病灶较大且形态不规则时，应考虑交界性或恶性PTB 的可能[24]。

由于PTB 大多肿块较大，MRI 相比其他影像学检查更适合观察此类疾病[25]。在MRI 图像上，PTB的部分形态特征与超声表现相似，主要表现为分叶状或卵圆形肿块，边界清楚，部分肿块由于生长过度及各部分生长不均匀，可出现多个结节状融合样改变。PTB 较纤维腺瘤更易出现病灶分叶及病灶内囊性区[25]。另外，延迟期对比增强T1WI 上观察到的肿瘤特征也可能有助于鉴别[25]。在T2 加权像上，PTB 周围组织中的信号增加更为明显[26]，且小样本研究显示MRI 对PTB 的组织学分级具有一定提示作用。最近Tsuchiya 等[27]开发了一种基于MRI 的放射组学模型，在区分PTB 和纤维腺瘤方面表现出良好的诊断性能；Jiang 等[28]证明MRI 纹理分析可用于PTB 和纤维腺瘤的无创、简单、准确的鉴别诊断，显示出未来运用MRI 精准诊断PTB 的临床前景。CT、PET-CT 等检查较少运用于PTB 的影像诊断，仅少数个案报道显示PET-CT 可用于对恶性PTB 的术前分期[29]。

4 病理学诊断

临床上对于可疑PTB 病灶的病理学诊断，可选择采取细针穿刺细胞学检查、空芯针穿刺活检、切除活检或真空辅助微创旋切活检取组织进行病理诊断。研究显示细针穿刺细胞学检查难以有效地区分PTB 和纤维腺瘤，考虑到其较高的假阴性率，目前在临床上较少采用细针穿刺细胞学明确诊断[30]。虽然有研究认为使用空芯针穿刺活检在诊断PTB 方面具有一定作用，但PTB 与纤维腺瘤两者组织学外观的重叠以及空芯针穿刺活检的取样局限性仍然会导致PTB 诊断的困难[31-32]。病灶切除活检和真空辅助微创旋切活检技术目前仍然在临床上被广泛采用，但其可能影响后续手术肿瘤切缘评估及二次手术的术中定位，且对肿瘤破坏性的操作可能为后续诊疗带来一定困难。因此，作为诊断PTB 的最终手段，在临床上应当谨慎选择合适的手段取组织进行病理诊断，将PTB 与临床极为常见的纤维腺瘤区分开来。

作为具有叶状形态的双相肿瘤，PTB 拥有明显的腔内生长方式并伴有进入扩张腔内的叶状突起，表现为上皮成分含有腺上皮和肌上皮细胞，并富于细胞间质[33]。乳腺纤维腺瘤由上皮和间质成分增生构成，界限明显，无间质的异型性，没有或只有极少数的核分裂可见[1]。而与纤维腺瘤相比，含有叶状结构、轻度增加的间质细胞和轻度核异型性是良性PTB 的特征，核分裂象少见（每10 个高倍视野中<5 个）。此外，Ng 等[34]研究显示，相比纤维腺瘤，良性PTB 通过靶向二代测序检测时具有更高的突变数量和癌症驱动基因的改变，特别是MED12、TERT 启动子、RARA、FLNA、SETD2、RB1 和EGFR 的改变，TERT 启动子改变可以较为准确地区分纤维腺瘤和良性PTB。恶性PTB 则显示出明显的间质细胞丰富程度和核异型性，间质过度生长，具有浸润性边缘，每10 个高倍视野中超过9 个核分裂象[1]。交界性PTB 的组织学特点则介于良、恶性之间。纤维腺瘤与良性、交界性、恶性PTB 组织学特点归纳于表1。

表1 纤维腺瘤与良性、交界性、恶性PTB组织学特点Table 1 Histological characteristics of fibroadenoma and benign,borderline or malignant PTB

同时，临床中如何将恶性PTB 与梭形细胞化生性癌或原发性乳腺肉瘤精准鉴别也存在很大的挑战。化生性癌可表现为与恶性PTB 相似的恶性梭形细胞肿瘤，伴或不伴其他异源成分。但PTB以叶状构象为主，间质被覆良性上皮，而化生性癌则以恶性上皮成分存在为特征。原发性乳腺肉瘤由恶性上皮成分和恶性间叶成分组成，而恶性PTB 有良性上皮成分，在区分两者的过程中，大量取材并仔细寻找鉴别上皮成分至关重要。如果仅仅依靠常规病理或在穿刺活检时由于取材量过少而不易明确诊断时，则建议联合使用免疫组化标志物辅助诊断。但令人遗憾的是，目前为止尚无一个公认的标志物可以准确鉴别恶性PTB。既往认为恶性梭形细胞中广谱细胞角蛋白（cytokeratin proteins，CK）或p63 的表达支持化生性癌的诊断[35]，但在对32 例恶性PTB 患者的研究中发现，CK、p63 和p40 可分别在21%、57%和29%的标本中呈现局灶性表达[36]，而乳腺肉瘤中则少见表达[37]。p40 的诊断效能仍在研究中，目前发现其诊断特异度高于p63，但灵敏度更低。另外，CD34 更常见表达于乳腺血管肉瘤中[38]，在恶性PTB 中亦可观察到37%～57%的阳性表达，而在化生性癌中则呈阴性[39]。包括Bcl-2、CD117 在内的其他标志物则更常在恶性PTB 中表达[39-42]。此外，β-连环蛋白（β-catenin）的异常核表达常见于恶性PTB 的间质细胞中[43]，但是一小部分化生性癌也可能显示β-catenin 的着色[44]，因此在评估恶性梭形细胞肿瘤时，必须谨慎使用β-catenin 作为单独标志物[1,33]。联合全基因组DNA 甲基化和拷贝数变异（copy number variant，CNV）分析是一种新兴的肿瘤分类策略，Hench 等[7]通过独特的甲基化和CNV 特征分析可进一步将恶性PTB 与组织学模拟物（如肉瘤或癌）区分开来，显示出极大的临床应用前景。各分子标志物在恶性PTB 以及化生性癌与乳腺肉瘤中的表达情况总结于表2。

表2 各分子标志物在恶性PTB、化生性癌与乳腺肉瘤中的表达率Table 2 Expression rates of various molecular markers in malignant PTB as well as in metaplastic carcinoma and breast sarcoma

5 外科治疗

目前临床上PTB 的首选治疗是手术切除。根据NCCN 指南建议，综合病史及相关影像学检查，怀疑PTB 的乳腺肿瘤患者，可在术前采取切除活检或穿刺活检等手段争取术前明确诊断，一旦确诊为PTB，如未经扩大切除，常因局部切缘不足而增加局部复发的风险[45]，复发后可能导致更高的肿瘤组织学分级，同时远处转移的概率也随之增加[46]。有研究[47]指出良性PTB 术后复发可能进展为更具侵袭性的亚型，但对交界性、恶性PTB 等亚型复发后的恶性程度、转移概率是否上升尚存争议，有待进一步研究。

传统的手术方式分为局部肿块扩大切除术和单纯乳房切除术，在临床实践中，为了让患者获得满意的乳房外形，临床工作者也会在术中使用保乳整形技术，但是保乳整形技术的使用对术者的技术能力提出了更高的要求。此外，有研究[48]对保乳手术的安全性提出了质疑，但是根据研究显示，手术类型并非导致PTB 局部复发的显著因素，且PTB 局部的复发与其全身转移并无关联。因此，在临床工作中建议尽量避免乳房切除这类对患者创伤较大的术式，仅当肿瘤体积较大以局部切除的方式难以真正切除肿瘤、获得满意的乳房外形以及恶性PTB 时再考虑是否采用全乳切除。

也有学者[49]尝试使用真空辅助微创旋切治疗PTB，但仅限于良性且瘤体较小的PTB，且局部复发率高达17.2%。多数学者[33,50]认为交界性或恶性PTB 患者行单纯乳房切除术局部控制率更高，但恶性PTB 患者仍有23.0%～30.0% 发生局部复发。因此，一般认为手术切缘是影响局部复发的重要因素，并建议手术切缘应至少>1 cm[51]。然而，Thind 等[52]的研究发现，在交界性和恶性PTB 中，>1 cm 的手术切缘并不能提高局部控制率和总体生存期（overall survival，OS）。甚至有学者提出，PTB 应以2 cm 作为标准手术切缘，根据一项包含33 例患者的研究[53]显示，在8 例局部复发的患者中，7 例患者的手术切缘<2 cm。此外，对于局部复发的患者行二次局部扩大切除时，再次手术范围应保证无瘤切缘>2 cm[54]。目前PTB 最佳手术切缘距离尚无定论，但考虑到PTB 作为一种临床发病率低的肿瘤，探讨其最佳切缘的相关研究开展较为困难，有待多中心、大样本的研究对PTB 最佳手术切缘的进一步探讨。

一般来说，PTB 患者无须行腋窝淋巴结清扫。尽管约20%的患者可扪及肿大的腋窝淋巴结，但只有不到5%的患者出现淋巴结转移[55-56]。在临床或影像学检查中发现可疑淋巴结时，一般推荐经超声引导下穿刺活检进行术前诊断。当可疑淋巴结存在时，如果空芯针活检为阴性，则不建议将前哨淋巴结活检术或腋窝淋巴结清扫术作为PTB的常规术式。但是，对于高度怀疑或经辅助检查证实有淋巴结转移的患者，则需行腋窝淋巴结清扫术。

6 放 疗

放疗的临床价值主要是降低交界性及恶性PTB的局部复发率。大多数的学者认为只要切缘足够，单纯肿块切除术后良性PTB 不需要放疗[57]。在一项对恶性PTB 的研究[58]中，无瘤切缘<1 cm 的病例进行辅助放疗，而切缘较宽（≥1 cm）的患者则不行放疗，两组显示出相同的5 年无病生存期（diseasefree survival，DFS）。Barth 等[59]的一项非随机、前瞻性、多中心研究表明，辅助放疗降低了交界性和恶性PTB 局部复发的风险。而另一项包括3 120 例患者的数据[60]显示，虽然术后的辅助放疗无法提高DFS 或OS，但可以明显降低局部复发率。此外，即使没有生存获益，但是辅助放疗对交界性和恶性PTB 产生了更优的10 年局部控制率（86%vs.59%，P=0.02）[61]。

7 系统治疗

全身系统治疗仅用于恶性PTB 的辅助治疗，其临床作用争议较大。目前尚无RCT 研究显示辅助化疗在PTB 中是否有确切疗效，且缺乏在减少局部复发、改善DFS、OS 等方面的证据，这可能与恶性PTB 患者的低发病率、临床样本量少有关。根据一项纳入45 例随访时间为10 年的研究[62]显示，术后阿霉素联合达卡巴嗪辅助治疗的患者与单纯手术的患者相比未能改善预后。有研究[51,63]提出辅助化疗可用于肿瘤体积较大（>5 cm）、高风险（高组织学分级、年轻患者）、切缘阳性或者初次手术后复发的恶性PTB 患者，但其作用尚未明确。虽然半数以上的PTB 表达雌孕激素受体，但目前仍没有证据支持内分泌治疗的临床获益[64]。此外，在体外原代恶性PTB 细胞系的临床前研究中，观察到Bcl-2/Bcl-xL 抑制剂ABT-263 对杀伤肿瘤细胞非常有效[65]，但其临床有效性有待进一步的研究论证。

8 预 后

PTB 患者术后应至少每6 个月随访1 次，大部分患者临床预后良好，良性、交界性与恶性PTB患者的5 年生存率分别为96%、74%与66%[3]。良性、交界性与恶性PTB 的局部复发率分别为10.0%～17.0%、14.0%～25.0% 及23.0%～30.0%，远处转移率分别为 3.0%、2.5%～11.0% 及 9.5%～50.0%[33,50]。PTB 复发多出现在术后两年内，且以手术部位居多，复发风险因肿瘤大小、手术方式等因素而异。少数情况下，PTB 可能出现远处转移，这种情况最常见于恶性人群。

9 总 结

综上所述，PTB 是一类临床上少见且术前较难确诊的疾病，但随着影像深度学习、全基因组分析等新技术的不断运用，有望在术前进一步提高对PTB 的精准诊断。对于临床表现疑为PTB 的乳腺肿瘤，影像学检查对PTB 的诊断具有一定提示意义，病理作为确诊PTB 的最终方法，采取细针穿刺细胞学检查、空芯针穿刺活检、切除活检或真空辅助微创旋切活检取组织进行病理诊断等方式各有弊端，应综合考虑患者的具体情况，谨慎选取病理诊断方法。目前PTB 的治疗方式仍然以保证足够阴性切缘的手术治疗为主，而不建议进行腋窝淋巴结的干预。虽然放疗可进一步降低局部复发率，但目前仍无令人信服的证据支持针对交界性、恶性PTB 的术后的辅助放疗可以提高患者DFS 或OS，而全身治疗的有效性则有待于更为严谨的循证医学证据支持。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。