D-二聚体在妊娠期临床应用中的研究现状

陈 潇，王兰兰，辛 刚

(1.山东大学第二医院，济南 250033；2.山东大学齐鲁医学院，济南 250012)

D-二聚体作为纤维蛋白经纤溶酶酶解代谢的特异性产物，是纤溶系统活化的标记物，可以作为机体高凝状态以及纤溶亢进状态的重要指标。正常妊娠的妇女随着孕周的增加，D-二聚体呈逐渐上升的趋势[1]。现有研究的D-二聚体正常范围值并不适用于妊娠期妇女的D-二聚体水平[2]。目前研究并不能完全地解释孕期D-二聚体水平升高的原因及其影响因素，但D-二聚体显著升高与不良妊娠结局以及妊娠期的并发症，如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、产后出血、深静脉血栓栓塞等密切相关[3]。全程动态性检测妊娠女性D-二聚体的变化对妊娠期可能的并发症有重要的临床价值[4]。

1 D-二聚体在妊娠期的临床应用

1.1 D-二聚体的正常范围及与其他凝血指标的关系 妊娠期女性的D-二聚体值随着孕期的增加呈逐渐上升趋势，正常人群的D-二聚体正常范围值(0～0.50mg/L)显然不适用于妊娠期女性。Ercan等[5]认为，妊娠早期(5～11周)时D-二聚体的参考范围为0.11～0.40mg/L，妊娠中期(13～20周)为0.14～0.75mg/L，而妊娠晚期(25～35周)为0.16～1.3mg/L。我国的一项研究结果指出，随孕龄增加，D-二聚体水平呈上升趋势，孕早期、孕中期和孕晚期D-二聚体水平值(mg/L)分别为0.562±0.008、0.791±0.008、0.864±0.008[6]。尽管各研究结果不尽相同，但大体范围相类似。凝血酶时间(thrombin time,TT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)和激活部分促凝血酶原激酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)3项孕期凝血指标数值均随着D-二聚体的上升而下降，纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)值则与D-二聚体水平协同上升，孕早期、中期上升不明显，这些趋势在孕晚期愈加显著。表明从妊娠早期到晚期的过程中，孕妇的内源性以及外源性凝血途径的活性均出现了显著增强，血液呈高凝状态，并且纤溶系统也随之发生了一系列变化，妊娠期血液高凝为保护性生理变化，减少了与分娩相关的出血并发症，但同时增加孕期血栓发生率[7]。

1.2 D-二聚体的影响因素 在非孕人群中，D-二聚体水平的影响因素主要包括，年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、血红蛋白含量、血沉、血浆胆固醇水平、肌酐水平和甘油三酯水平等。研究认为，妊娠期合并症、早产、胎儿窘迫、分娩方式、产后出血量和卧床时间与D-二聚体的变化有关[8]。李昀晖等[9]通过回顾分析妊娠晚期457例孕妇，认为复发性流产史是引起D-二聚体水平异常升高的最重要的影响因素，其次是双胎妊娠与FIB水平。其中，复发性流产可能与胎盘功能不良和异常的免疫细胞功能以及数量导致的病理性因素激活凝血系统有关。双胎妊娠中D-二聚体升高明显，可能与双胎妊娠胎盘重量和体积更大，胎盘中更多的血液内凝血酶的形成增强有关[10]。

1.3 D-二聚体与妊娠期高血压疾病 妊娠期高血压疾病是指孕妇妊娠20周后，在血压升高的基础上，出现以蛋白尿、水肿为主要表现的妊娠期妇女特有疾病，随着疾病进展，孕妇可能出现胎儿生长受限、抽搐、心脑血管意外、视网膜脱落、肝肾功能损伤、血小板减低、胎盘早剥等并发症，影响围产期孕妇的身体和生命健康。研究认为,患有高血压疾病孕妇的D-二聚体水平明显升高，且D-二聚体水平升高的幅度和妊娠期高血压疾病的严重程度密切相关，重度子痫前期孕妇的D-二聚体水平明显高于子痫前期和妊娠期高血压孕妇[11]。重度高血压孕妇体内D-二聚体浓度高时，纤维蛋白过量分解，可能与子痫前期微血栓的形成及过量纤维蛋白的沉积影响了多个母体器官以及胎盘相关[12]。妊娠期高血压孕妇血小板数目随病情加重进一步下降，而血浆D-二聚体含量逐步上升，谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)及谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)升高。表明随着妊娠期高血压疾病的不断进展，肝功受损越加严重，造成凝血因子的生成减少而凝血功能紊乱，外周血小板破坏和凝集导致其消耗增加[13]。同时，也有研究表明，妊娠期高血压患者的脂质代谢异常，胰岛素抵抗增高，D-二聚体明显升高，与妊娠期糖尿病发病有一定的关联[14]。总之，对D-二聚体水平的动态监测有利于妊娠期高血压疾病和继发疾病的诊断及治疗。

1.4 D-二聚体与妊娠期糖尿病 妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是孕期经常发生的一种妊娠期并发症，GDM患者的体内营养代谢紊乱，新陈代谢异常，往往直接导致孕妇的凝血功能发生改变，可能引起孕期羊水量异常、胎儿发育异常等情况[15]。研究表明，D-二聚体水平在GDM发病过程中的差值无统计学意义[3]。但也有研究表明，GDM患者在整个妊娠期的D-二聚体都较高，但只有妊娠后期有统计学差异。且GDM与较高水平的抗凝血酶Ⅲ、较低水平的蛋白C和S相关[16]。波兰的一项研究也表明,在妊娠中期、晚期，GDM患者的D-二聚体和纤维蛋白原浓度显著升高。D-二聚体水平升高可能是由于GDM患者血小板活化增加、凝血因子的合成速度增加(其中包括纤维蛋白原)和纤维蛋白的溶解活性下降从而导致凝血功能亢进所造成[17]。研究表明，血清中D-二聚体表达对于预测GDM患者发生胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)具有指导意义，提示FGR患者由于持续性糖代谢紊乱而导致损伤了血管内皮细胞，从而破坏出凝血平衡，使机体处于纤溶系统亢进状态，造成胎盘的微血管病变而出现胎儿发育不良[18]。

1.5 D-二聚体与产后出血 产后出血总量≥500mL即为产后出血，是最为严重的分娩并发症之一。约25%的产妇死亡病例是由于产后出血引起。产后出血很难预防，其主要原因在于缺乏灵敏的预测指标[19]。D-二聚体以及纤维蛋白降解产物(fibrin degradation products,FDP)都是反映高凝状态以及纤溶系统激活亢进状态的标志，具有较灵敏的阴性预测价值，及时测定D-二聚体水平有助于及时、快捷地判断凝血、纤溶系统的活动状态。杨军等通过对比产后出血产妇和正常产妇的凝血功能四项以及D-二聚体水平，发现产后出血孕妇的产后D-二聚体水平明显高于产前，且产后PT、APTT水平明显高于产前，而产后FIB值明显低于产前[20]。孕晚期妇女产前血浆中纤维蛋白值偏低并且同时伴有D-二聚体水平值升高时，应积极预防可能的产后出血，凝血指标和纤溶指标的检测对于预测低危产妇的产后出血情况以及出血严重程度具有一定的临床指导意义[21]。从分娩方式角度分析，不同的分娩方式下产后出血产妇D-二聚体水平也不尽相同，剖宫产产妇产后血浆中D-二聚体水平明显高于阴道分娩产妇，剖宫产产后出血率也明显高于经阴分娩，两种分娩方式产后48h后D-二聚体水平开始下降[22]。年龄>35岁、产妇BMI值>28.2kg/m2以及既往剖宫产史是产后出血的独立危险因素，而产前纤维蛋白原水平、抗凝血酶(antithrombin,AT)活性水平和D-二聚体水平在妊娠中期和分娩前与产后出血有很强的相关性，尤其产后出血与早期D-二聚体水平较高也有一定的相关性，具体关系还需要更大样本的分析[23-24]。

1.6 D-二聚体与深静脉血栓形成 下肢深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT)是静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的主要表现症状。而DVT患者下肢血管中的血凝块脱落进入肺部形成肺栓塞是引起妊娠期恶性死亡的首要原因。王峰等[25]追踪了孕妇整个孕期内D-二聚体水平，发现妊娠20周后D-二聚体变化幅度较大，随后维持在一个较高水平，至产前达到最高水平；10例妊娠期伴VTE孕妇血浆内D-二聚体水平值高于同期相应孕周健康孕妇参考值范围上限，表明D-二聚体的检测对VTE的预测有一定价值。国外大样本的荟萃分析显示，孕期D-二聚体水平对静脉血栓栓塞的阴性预测率较高，D-二聚体与CT和B超排除肺栓塞的安全性相似，对排除孕期静脉栓塞有着不可忽视的作用[26]。皮下注射依诺肝素是临床上D-二聚体异常升高的主要治疗方法，治疗量的依诺肝素对D-二聚体的增长起到拮制作用，而预防小剂量用药效果不明显[27]。D-二聚体对妊娠期发现静脉血栓有着重要的排除意义，从而避免不必要的进一步检查。

2 结 语

综上所述，血浆D-二聚体是纤维蛋白降解的间接标记物，作为血凝异常的重要生物标记物以及血管内血栓形成的重要指标，具有独特特性。近年发现，血浆D-二聚体对于妊娠期相关并发症及合并症或许有预测价值。且孕期D-二聚体持续升高这一现象已被绝大多数研究者认可，正常成年人的D-二聚体参考值范围对于妊娠期女性不具有参考价值，目前还没有公认的正常妊娠孕妇的D-二聚体的参考范围，究其原因：(1)D-二聚体的影响因素较为繁杂，孕期波动范围较大，国内外研究D-二聚体对相关疾病影响时常把妊娠排除在外；(2)D-二聚体对孕期相关疾病的预测价值尚不明确。D-二聚体的影响因素及对其对妊娠相关疾病的影响是有意义的，尽管目前研究存在局限性，缺乏标准化的专家共识。D-二聚体用于诊断及排除妊娠期相关疾病已得到大家重视，有待更大范围的样本研究，为我们提供更多的对于妊娠期并发症及合并症诊断治疗的分析思路。