宫颈癌术后阴道残端复发的风险及监测 *

黄金花，邱丽华

(1.上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科，上海 200127；2.上海市妇科肿瘤重点实验室，上海 200127)

宫颈癌是全球女性第4大最常见恶性肿瘤，是女性肿瘤相关死亡最主要的原因之一。据估计，2018年世界范围内约有570000例宫颈癌患者，宫颈癌相关死亡患者约311000例[1]。随着HPV疫苗的推广接种、宫颈癌筛查等工作的开展，宫颈癌的发病率显著降低，且约有60%患者在疾病早期即可被诊断。对于早期患者，宫颈癌根治术可最大程度清除肿瘤组织及可能残存的癌细胞，术后5年生存率可达90%以上，但仍有部分患者出现术后复发。研究报道，早期宫颈癌术后复发率约为10%～18%，多发生在术后2～3年[2]，阴道残端为常见的复发部位。虽然临床指南推荐宫颈癌术后应密切随访监测复发，但目前尚无有效的监测手段，复发发现时多已属晚期，可选择的治疗方法少，预后差。因此，准确评估患者术后复发风险、寻找可靠的靶点对复发进行监测至关重要。本文综述宫颈癌术后阴道残端复发的风险及监测。

1 阴道残端复发概况

阴道残端是早期宫颈癌根治术后常见的复发部位，多在术后2～3年内发现，有学者认为阴道残端复发约占术后复发的20%～25%[3]。Casarin等[4]发现，阴道残端复发占腹腔镜根治术后复发患者的37.5%。我国一项对宫颈癌患者复发情况的研究发现，早期行根治术患者104例，阴道残端复发70例，阴道残端复发在各期患者治疗后及早期患者根治术后都是最常见的[5]。泰国的一项研究发现，阴道残端复发在术后复发患者中占比甚至高达66%[6]。

研究报道，阴道残端复发无盆壁受累及有盆壁受累者的5年生存率分别为69%、18%[7]。对于阴道残端复发患者，目前无十分有效的治疗手段，可采用手术、放疗或联合治疗。阴道残端复发发现时多已无法手术切除，故多用放疗，但效果并不理想，还会引起泌尿、小肠、生殖系统及骨骼的并发症。复发确诊时已属晚期，不适合放疗，多采用盆腔脏器切除术、侧向扩大盆腔内切除术、侧向扩大盆腔切除术，对生活质量影响较大。因此尽早发现阴道残端复发并处理对提高患者预后极其重要。

2 复发风险

2.1 临床病理相关因素 影响早期宫颈癌术后复发的因素较多，如年龄、盆腔淋巴结转移情况、手术切缘阳性、宫旁组织浸润、宫颈深部间质浸润、淋巴血管间隙浸润、病灶直径>4cm、肿瘤分级、肿瘤组织病理类型、辅助治疗等。术后患者可依据其临床病理因素分为复发高风险、复发中风险及复发低风险3类，患者具有盆腔淋巴结转移和宫旁浸润中1项者为复发高风险；具有宫颈间质浸润深度>1/3、病灶直径>4cm、淋巴血管间隙浸润中2项者为复发中风险；其余为复发低风险[8]。

早期宫颈癌诊断时有无淋巴结受累与复发部位显著相关，无盆腔淋巴结者受累主要在残端复发，有盆腔淋巴结受累时多见远处复发及多灶复发。此外，研究发现，无肿瘤宏转移的淋巴结可存在肿瘤微转移。淋巴结微转移是指淋巴结中直径<2mm的微小肿瘤细胞灶，虽然不一定会继续生长进展为肿瘤，但宫颈癌淋巴结微转移与宫颈间质浸润>2/3相关，且发生淋巴结微转移者比无淋巴结微转移者复发风险高11.73倍[9]。肿瘤出芽是指肿瘤浸润前缘出现单个肿瘤细胞，或存在5个以下细胞的肿瘤细胞簇。研究发现，91.3%Ⅰa2～Ⅱa期宫颈癌患者根治术有肿瘤出芽表现，高级别肿瘤出芽(出芽数≥5个)增加术后复发风险，是复发的独立危险因素[10]。与鳞癌相比，宫颈癌组织病理分型为腺癌者更易复发，但阴道残端复发在鳞癌患者中更常见[11]。高危HPV感染与复发显著相关，持续性高危HPV感染是复发的危险因素，复发患者多有术前宫颈HPV感染及术后腹腔HPV持续感染[12]。

2.2 辅助治疗 研究发现，对于复发中风险或高风险者实施辅助治疗，可降低阴道残端复发率。Ryu等[13]发现，术后辅助治疗可在一定程度上控制局部复发，降低局部复发率。Sedlis等[14]于20世纪进行的经典前瞻性对照试验发现，没有淋巴结转移的宫颈癌复发中风险患者，根治性子宫切除术后未进行盆腔外照射者阴道残端复发率为7.1%，而在根治性子宫切除术后接受盆腔外照射者阴道残端复发率仅为2.2%，阴道残端复发率显著降低。根据美国近距离放射治疗学会，辅助近距离放疗可应用于非根治性手术后、切缘阳性、肿瘤体积较大、浸润较深、宫旁或阴道旁组织受累等情况下，但对于何种情况下应使用近距离放疗，目前没有统一的结论[15]。虽然有研究发现，阴道近距离放疗并不会降低阴道残端复发率，但一项对于具有复发高风险早期宫颈癌患者的研究显示，术后行盆腔放疗联合阴道近距离放疗者残端复发率为3.4%，而仅行盆腔放疗患者的复发率为15%，提示阴道近距离放疗有利于对阴道残端复发的控制[16]。对于复发高风险患者，在术后标准放疗的基础上可同时进行以铂类药物为基础的化疗，每3周给1次顺铂与每1周给1次顺铂相比，两者疗效相似，每3周给药毒性较大，但可降低有盆腔淋巴结转移患者的复发率[17]，因此优化术后辅助治疗方案可降低复发。

2.3 手术方式 近年研究发现，手术方式的选择可影响阴道残端复发。一项大型的前瞻性随机对照临床试验(laparoscopic approach to cervical cancer,LACC)发现，与开腹根治性子宫切除术相比，微创根治性子宫切除术患者的无病生存率较低，局部区域复发率较高[18]。Casarin等[19]研究发现，微创手术后复发大多发生于原发病灶≥2cm者，病灶<2cm时微创手术及开腹手术后复发率无明显差异。鉴于临床上病灶≥2cm时多直接取活检确诊，而病灶<2cm者则多由宫颈锥切手术病理确诊，推测宫颈活检可增加肿瘤暴露的风险，进而提高复发率，并且病灶大者可能增加宫旁暴露。亦有研究发现，对于接受达芬奇机器人辅助手术的早期宫颈癌患者，如原发病灶<2cm，施术者经验越丰富，复发率越低，如原发病灶≥2cm，无论施术者经验如何，术后复发率均高于原发病灶<2cm者。因此认为，病灶≥2cm是机器人手术后复发的独立危险因素[20]。此外，二氧化碳气腹、应用举宫器及阴道切开等操作，均有可能增加阴道残端复发率。Kanao等[21]在宫颈癌腹腔镜手术操作时放弃举宫操作，采用阴道袖套缝合全程隔离封闭肿瘤，发现无论病灶大小，微创手术或开腹手术后患者无疾病生存率及阴道残端复发率无显著差异。可见，对于肿瘤体积大的宫颈癌患者，微创手术方式是术后阴道残端复发的危险因素，其可能与手术过程中二氧化碳气腹、应用举宫器等操作增加了肿瘤扩散的风险有关。

手术切除阴道长度也可影响阴道残端复发。根治性子宫切除术中，一般切除阴道上1/3段，距离肿瘤边缘1.5～2.0cm，阴道切除太短容易复发，切除过长则会引起相关并发症并影响生活质量。研究发现，阴道切除≤2cm与>2cm者5年局部复发率分别为26.9%、10.9%，阴道切除短者复发率高[22]。此外，手术切缘阳性者容易出现阴道残端复发，而手术切缘与肿瘤距离≤3.5mm可作为阴道残端复发的独立危险因素[23]。

3 监测手段

3.1 病史询问与体格检查 尽管有多种方法用于随访监测，但目前术后复发的发现主要依据症状及体格检查结果。阴道残端复发并无典型或特异的临床表现，患者多因阴道流血或排液、大便或小便不适、性交痛、腹痛等前来就诊，体格检查可在阴道残端触到或看到肿块。研究发现，临床可疑症状的敏感性及特异性分别为71%、95%，妇科体格检查的敏感性及特异性分别为58%、96%[24]。出现复发症状者约占总复发患者的67.5%[25]。虽然症状及体征有较高的敏感性及特异性，但一旦出现症状或体征，表明患者已达晚期，预后差。术后监测可及时发现及治疗早期无症状复发甚至达到预防复发的效果。

3.2 影像学检查 影像学检查可分析病灶的大小、形态，对复发做出一定的诊断，但影像学检查并不会提高复发的检出率，无症状患者不推荐常规行影像学检查。研究发现，CT平扫对无症状复发的检出率很低，MRI、盆腔超声对复发检出率也低，但PET-CT对阴道残端复发的发现率相对较高[26]，还可在术后3个月后检出预后较差的患者，完全代谢缓解者预后最好。因此,SGO推荐可在治疗完成3个月后行一次PET检查评估预后，但因其费用高，不推荐作为常规检查。

3.3 阴道细胞学检查及HPV检测 阴道细胞学检查较广泛地被用于宫颈癌手术后随访中，但目前没有标准使用指南，NCCN及美国妇科肿瘤学会(Society of Gynecologic Oncology,SGO)均推荐宫颈癌治疗后每年行阴道细胞学检查，但同时提出现有研究发现阴道细胞学检查对复发的检出作用有限。阴道细胞学检查复发敏感性不高，在Ⅰa1、Ⅰb患者中仅为13%，在Ⅰb、Ⅱa患者术后随访中的敏感性及特异性分别为13%、100%[24]。目前HPV检测对复发监测的效果尚存争议，一般不作为常规随访检查项目。但亦有研究发现，大部分合并HPV感染的早期宫颈癌患者在手术治疗后半年内HPV感染迅速转阴，在术后2年内转阴率达高峰，其中手术联合辅助放化疗患者转阴率最高。HPV感染状态对复发有一定影响，高危HPV感染转阴会降低复发率，因此认为高危HPV检测应用于术后随访是必要的，至少在治疗后2年内有必要[27]。此外，血清游离HPV特异性基因E7、L1可反映患者病毒载量，在HPV16或HPV18感染的宫颈癌患者中，术前61.6%患者血清中检测到了游离E7、L1基因，病毒载量高者复发率高，因此可通过检测血清游离E7、L1基因来监测复发[28]。

3.4 规范随访方法 对于宫颈癌术后随访监测目前没有统一的标准，世界各临床中心有各自的随访计划。美国国立综合癌症网络(NCCN)宫颈癌临床实践指南建议，治疗后2年内每3～6个月随访1次，第3～5年每6～12个月1次，5年后每12个月1次；至少每年进行1次阴道细胞学检查；随访时需进行仔细的临床评估；随访过程中不需常规进行影像学检查，有症状或怀疑复发时可选用。虽然宫颈癌患者多在术后2～3年复发，但也有患者在术后3年后复发(晚期复发)，淋巴结转移及宫颈间质深部浸润是晚期复发的独立危险因素，对于有淋巴结转移和(或)间质深部浸润者，长期随访是必要的，不可掉以轻心。临床评估一般包括病史询问、体格检查尤其是妇科体格检查；血清肿瘤标志物CA125、鳞癌抗原检查也可常规进行。阴道细胞学检查一般1年1次，HPV检查目前尚未有明确规定。不需常规进行影像学检查，但每年可根据患者的自主选择及医生评估按需进行一次CT、MRI、或PET等影像学检查[5]。

4 小 结

阴道残端复发是早期宫颈癌根治术后常见的复发部位，盆腔淋巴结转移情况、肿瘤出芽、腺癌、持续性高危HPV感染、术后辅助治疗、微创手术方式、阴道切缘阳性、阴道切除长度不足等是影响阴道残端复发的危险因素。此外，阴道残端是一种局部复发，相对于远处复发，阴道残端复发早期发现是可以进行挽救治疗的，如手术切除、放疗等。因此，预测术后阴道残端复发的风险，进行有效的监测尽早发现并及时处理复发，对于提高复发患者的预后非常重要。虽然通过病史询问、体格检查、影像学检查、阴道细胞学检查及HPV等随访手段可对阴道残端复发进行监测，但目前没有特异性的风险评估方法及预防监测靶点。因此，对有辅助治疗指征的早期宫颈癌根治术后患者给予必要的辅助治疗，密切随访，寻找有效的阴道残端复发风险预测及复发监测靶点至关重要。