非标准抗磷脂抗体检测对于风湿病合并不良妊娠患者的治疗意义 *

李舒婷，舒 强

(1.山东大学齐鲁医院风湿科，济南 250012;2.山东省免疫疾病与痛风临床医学研究中心,济南 250012)

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一种常见的系统性自身免疫性疾病，其特征是与抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，aPL)相关的产科并发症和血栓事件[1-2]，主要分为血栓性抗磷脂综合征(thrombotic antiphospholipid syndrome，TAPS)和产科抗磷脂综合征(obstetric antiphospholipid syndrome，OAPS)。2006年版悉尼标准[1]中的aPL包括狼疮抗凝物(LA)、IgG或IgM型抗β2糖蛋白I抗体(aβ2-GPI-IgG/IgM)、IgG或IgM型抗心磷脂抗体(aCL-IgG/IgM)，主要以磷脂或磷脂结合蛋白为靶抗原。

APS患者的妊娠管理问题一直是风湿科和产科的难点和重点，aPL的检测对于不良妊娠患者十分重要。2006年版悉尼标准中提到的APS患者实验室标准限定严格，需满足中-高滴度的抗磷脂抗体2次或2次以上阳性，并且检测间隔时间需12周以上。学者们不断发现众多不良妊娠事件及非产科临床症状与APS导致的免疫炎症和凝血异常相关，但并非所有曾发生不良妊娠史的患者均满足目前OAPS的诊断[1]，她们可能患有aPL相关产科并发症，命名为“与抗磷脂综合征相关的产科并发症”(obstetric morbidity associated to antiphospholipid antibody syndrome，OMAPS)[3]，或“非标准产科抗磷脂综合征”(non-criteria obstetric antiphospholipid syndrome，NC-OAPS)[4-5]。Pires da Rosa等[4]在2020年提出了非标准抗磷脂综合征(non-criteria antiphospholipid antibody，NC-APS)的命名建议，将NC-APS主要分为4类：“血清阴性APS”、“临床非标准APS”、“实验室不完全APS”和“实验室非标准APS”。其中“实验室非标准APS”将非标准抗磷脂抗体(non-criteria antiphospholipid antibody，NC-aPL)纳入诊断标准。该分类标准让大家对NC-aPL有了新的认识，不断开展相关研究分析。本研究即在风湿病妊娠患者中观察NC-APS各亚型对妊娠过程和结局的影响，通过文献回顾比较分析NC-aPL对备孕患者的检测意义。

1 NC-aPL的概述

NC-aPL指不满足APS诊断的非标准aPL，其种类繁多，主要包括IgA型抗心磷脂抗体(anti-cardiolipin IgA,aCL-IgA)、IgA型抗β2糖蛋白I抗体(anti-β2GPI-IgA,aβ2GPI-IgA)、抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体(Anti-vimentin/cardiolipin complex antibody，aVim/CL)、抗β2GPI结构域1抗体(anti-β2GPI-Domain 1，aβ2GPI-D1)、抗磷脂酰乙醇胺抗体(anti-phosphatidylethanolamine，aPE)、抗膜联蛋白A2抗体(anti-annexin A2，Anxa2-Ab)、抗膜联蛋白A5抗体(anti-annexin A5，Anxa5-Ab)、抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体(Anti-phosphatidylserine/prothrombin antibody,aPS/PT)[6-7]。目前大多数检测手段都基于ELISA方法。尽管抗体的多样性和症状的不定性使NC-APS的诊断充满挑战，也使NC-aPL的临床意义难以确定，但研究者对NC-aPL的探索始终在不断深入。

研究发现，与除APS以外的其他自身免疫性疾病和健康人比较，APS患者中NC-aPL阳性率较高，其中aβ2GPI-IgA的阳性率最高可达56.3%，Anxa5-Ab的阳性率最高达53.3%，aβ2GPI D1-IgG的阳性率可达43.9%[8],且Anxa5-Ab和aPE也被证实与产科不良事件显著相关[6]，提示NC-aPL无论在APS患者还是NC-APS患者中都较常见。

2 NC-aPL的临床价值

2.1 IgA型抗心磷脂抗体(aCL-IgA) 抗心磷脂抗体(anticardiolipin，aCL)是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂为靶抗原的自身抗体[9],其可与磷脂结合，争夺胎盘血管的磷脂受体，使子宫胎盘血管血栓形成，进一步梗塞胎盘，导致胎盘功能不全。研究表明，胎儿宫内生长发育受限、自然流产、胎儿宫内死亡及不孕不育等生殖功能障碍均与aCL有关。aCL作用于滋养层表面的磷脂依赖抗原，直接与胚胎结合，导致胚胎发育迟缓和胚胎形态异常，其也可在卵泡液中积累并黏附在卵母细胞表面，干扰卵母细胞的发育，甚至可抑制子宫内膜蜕膜化，导致子宫内膜容受性降低，最终降低体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)的妊娠率[10]。

aCL-IgA是aCL的一种分型,在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)患者和原发性APS中较为常见[11]，这种抗体目前未被正式确认为APS诊断的实验室指标，孤立的aCL-IgA也不是很常见，其临床意义因设计方案、非标准化的检测方法及不同种族人群具有可变性。2014年抗磷脂抗体小组会建议仅在标准aPL阴性但临床表现为APS的患者中检测aCL-IgA[12]。

有学者报道，aCL-IgA与静脉血栓形成、血小板减少及反复流产相关，OMAPS患者中aCL-IgA阳性率可达11.1%[7]，有明确临床意义。

2.2 IgA型抗β2糖蛋白I抗体(aβ2GPI-IgA) β2-糖蛋白主要由肝细胞合成，大部分在血浆中存在，是一种既具有抗凝作用又具有促凝作用的糖蛋白。aPL主要针对磷脂结合蛋白而不是磷脂本身，最常见的抗原靶标即是β2-糖蛋白I(β2GPI)[13]。血清中的β2-糖蛋白I型与心磷脂抗体结合后即暴露出抗原位点，诱导产生相应的自身抗体，即aβ2GPI[14]。其主要识别分布在内皮细胞、单核细胞和固定血小板表面结合的β2GPI，导致组织因子上调，启动外源性凝血级联反应。对于小鼠的研究揭示aPL诱导的补体激活在胎儿丢失和血栓形成中起着关键作用，aβ2GPI复合物可产生C5a，从而诱导炎症和胎盘功能不全[15]。

同aCL-IgA一样，aβ2GPI-IgA在APS诊治中的具体价值仍存争议，但aβ2GPI-IgA与血栓形成、不良妊娠相关性的证据更具说服力。有研究者认为aβ2GPI-IgA可用于确认APS的诊断[16]。Rodríguez-García等[8]系统性研究中，aβ2GPI-IgA阳性率可达56.3%(129/229)。学者们分析法国南部439例行IgA型aPL检测的患者，其中45例(10%)患者为标准aPL阳性。这45例患者中，24例(53%)患有与APS相关的临床事件：10例出现血栓形成，5例合并产科并发症，9例为SLE患者。69例患者(16%)aβ2GPI-IgA呈阳性，显著高于健康对照组(1%,1/100)(P<0.0001)。80例(18%)具有aCL和(或)aβ2GPI-IgA阳性，其中仅aβ2GPI-IgA阳性患者占70%，提示aβ2GPI-IgA在APS中有较高的阳性率[17]。

一项纳入230例有产科不良史女性患者的研究中，43例患者与APS相关，通过多因素logistic回归分析得出aβ2GPI-IgA与OMAPS显著相关(P≤0.022)[7]。Chayoua等[18]对欧洲1068例患者(678例有APS临床表现患者和390例没有APS临床表现患者)进行大规模的研究，其中包括122例产科APS患者和33例NC-APS产科并发症患者，发现aCL和aβ2GPI-IgA均与血栓形成和妊娠发病率显著相关，但也证实孤立性aβ2GPI-IgA数据较少且与妊娠并发症无相关性。

大多数关于IgA型aPL的研究集中在与SLE相关的APS患者[17]，与其他传统aPL密切相关，其中a-β2GPI-IgA的作用更突出，因此2014年抗磷脂抗体小组会建议其可用于评估血栓及产科并发症，尤其是SLE患者中[12]。提示aβ2GPI-IgA在风湿病合并不良妊娠患者中具有一定的检测意义。

2.3 抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体(aVim/CL) 波形蛋白是一种强免疫反应性自身抗原，也是一种普遍表达的细胞骨架中间丝蛋白。凋亡中性粒细胞和T细胞、活化巨噬细胞、血小板、血管内皮细胞、脑微血管内皮细胞和骨骼肌细胞等细胞中发现了表面表达形式的波形蛋白。波形蛋白和心磷脂可在凋亡细胞表面相互作用形成免疫原性颗粒。研究发现，与磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸相比，心磷脂与波形蛋白的相互作用更强，几乎在所有接受测试的APS患者中都显示出aVim/CL的存在。这一发现表明波形蛋白可能被认为是APS中aPL的“新”抗原辅因子[19]。

Zohoury等[20]对175例APS相关患者进行研究，包括107例完全满足APS分类标准的患者(SP-APS组)和69例满足APS临床标准但抗体阴性的患者(SN-APS组)，发现SP-APS组中aVim/CL阳性率为44.8%(48/107),而SN-APS组中为16.2%；但SN-APS组的产科不良事件发生率显著高于SP-APS组(P=0.036)。Truglia等[21]则用薄层色谱(TLC)免疫染色分析法对61例血清阴性的OAPS患者进行研究，其中50例患者(81.9%)至少有一种aPL或NC-aPL阳性，aVim/CL可占54%(27/50)，仅次于抗心磷脂抗体。aVim/CL检测阳性的患者合并分类标准内临床特征(血栓形成、妊娠不良事件等)及诊断标准外临床表现(网状青斑、血小板减少)的几率均成倍增加。这些数据表明aVim/CL与产科及非产科APS有着密切的关系。

2.4 抗β2GPI结构域1抗体(aβ2GPI-D1) aPL实际上是针对结合磷脂的血浆蛋白，而β2GPI被确定为其最相关的辅因子，它是一种主要由肝细胞合成但在血浆中以高浓度存在的糖蛋白，由5个结构域组成。结构域5包含一个磷脂结合位点，允许该结构域与质膜上的阴离子磷脂相互作用。这种相互作用导致结构域1(D1)暴露于细胞外空间，从而可产生域特异性抗体。该区域的抗体能干扰凝血过程,并与血栓形成密切相关。有研究证明，β2GPI五个同源域中的D1是aPL的主要表位，aβ2GPI-D1与APS患者血栓形成的风险增加有关，表明aβ2GPI-D1可能代表aβ2GPI的致病亚群[22]。也有研究认为，aβ2GPI-D1与膜联蛋白A5(Anxa5)抗凝活性水平呈负相关[23]，抗凝活性不足与血栓形成有关，间接证明aβ2GPI-D1与胎盘血栓形成、坏死和胎儿丢失密切相关。

一项国内研究共纳入167例LA阳性的患者，对其中114例患者(68.3%)的血栓形成事件及不良妊娠结局进行了平均36.5个月的随访，37例妊娠患者中有15例妊娠结局不良，包括1例早期流产(<10周)、7例胎儿死亡(≥10周)和7例胎盘功能不全导致的早产(<34周)。妊娠结局不良患者的aβ2GPI-D1水平高于无不良妊娠结局患者。因此，aβ2GPI-D1水平可协助预测LA阳性患者的妊娠结局[24]。De Laat等[25]进行了一项仅包括aβ2GPI-D1阳性患者的多中心研究，发现与其他结构域的抗体比较，aβ2GPI-D1与患者妊娠不良事件发病率有更强的关联性(OR=2.4，95%CI为1.4～4.3)。

2.5 抗磷脂酰乙醇胺抗体(aPE) 磷脂酰乙醇胺(PE)主要存在于哺乳动物质膜的内叶中，占总磷脂的20%～50%。此外，PE作为一种抗凝剂，在凝血反应中增强活化蛋白C(APC)的活性。PE的抗凝作用是通过抑制Xa-凝血酶原(PT)因子系统实现的。某些针对PE的抗体(aPE)不会单独与PE结合，而是与一些参与凝血级联的PE结合血浆蛋白，如高分子量激肽原(HKs)相结合。胎盘单位中存在激肽释放酶-激肽原-激肽系统，生殖道中的接触系统或激肽释放酶-激肽原-激肽系统在调节血栓形成、止血、血管生成和防御侵入性细菌感染方面发挥着重要作用。aPE也被证实通过结合PE的血浆蛋白、激肽原破坏该系统，导致复发性流产的发生[26]。

Sugi等[27]对145例复发性早期流产和26例中晚期流产的患者进行aPE和aCL筛查，将122例年龄匹配、健康、未怀孕、没有流产史的女性志愿者作为对照，发现早期流产患者中aPE-IgG(17.9%，P=0.001)和aPE-IgM(12.4%，P=0.01)阳性率显著高于对照组。中晚期流产患者中aPE-IgM(19.2%,P=0.008)和aCL-IgG(23.1%,P=0.02)阳性率也高于对照组，提示aPE可能是复发性早期流产和中晚期流产患者的危险因素。近年来，Zhu等[28]对89例仅出现一次流产和125例反复流产的女性进行抗体检测，她们的aPE-IgM的阳性率可达40%，显著高于健康对照组。Yamada等[29]总结出aPE也是妊娠期高血压疾病(pregnancy-induced hypertension，PIH)的危险因素，多变量分析表明aPE增加PIH、严重PIH和小于34孕周早产的风险。全部患有严重PIH的aPE阳性患者最终均以剖宫产的方式进行了诱导早产(小于34孕周)。

2.6 抗膜联蛋白A2抗体(Anxa2-Ab) 膜联蛋白是一种可溶性亲水性蛋白质，以Ca2+依赖性方式与带负电荷的磷脂结合(Ca2+/磷脂结合蛋白),其参与胞吐作用、内吞作用、离子通道活性的调节(钙信号传导)和膜结构域的稳定化等各种细胞过程。膜联蛋白A2(A2)是一种纤溶酶原内皮细胞表面受体，在人脐静脉内皮细胞中高度表达[30]，同时也存在于胎盘膜，可结合纤溶酶原、组织激活剂(tPA)和β2GPI，是抗磷脂抗体的主要抗原。Anxa2-Ab增强了内皮细胞上组织因子的表达，在独立于β2GPI的tPA依赖性生成测定中阻止了A2支持的纤溶酶生成(19%～71%)，并将人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)细胞表面纤溶酶的生成抑制34%～83%[31]。

有数据显示，基于IgG型Anxa2-Ab的存在，诊断血栓形成或复发性流产的敏感性、特异性和预测值分别为0.232、0.935和0.805，这表明Anxa2-Ab有助于识别潜在的APS病例[32]。Salle等[33]将46例有妊娠并发症的女性患者与42例健康女性比较，观察到Anxa2-Ab在不良妊娠女性和健康对照中的阳性率分别为15.2%和2.3%。两组的Anxa2-Ab-IgG滴度比较，差异有统计学意义(P=0.01)。Anxa2-Ab滴度最高的3例患者中，1例有早孕期和中孕期流产史、宫内死胎史，1例有2次早孕流产史，1例为子痫前期患者。因此认为Anxa2-Ab可能影响合并复发性流产和胎盘血管疾病患者的血栓形成。Abd El-Latif等[34]研究中，40例孕20周后患有子痫前期的孕妇与40例健康孕妇进行比较，发现子痫前期女性的血清膜联蛋白A2显著降低(P=0.029),认为血清膜联蛋白A2可能是子痫前期的潜在生物标志物。虽然其并未对Anxa2-Ab进行直接检测，但为研究Anxa2-Ab提供了依据。

2.7 抗膜联蛋白A5抗体(Anxa5-Ab) 膜联蛋白A5是一种胎盘抗凝蛋白，胎盘中合体滋养细胞的顶端表面具有膜联蛋白A5结合位点。膜联蛋白A5与这些促凝表面的结合对于维持流经胎盘的血流以及胎儿活力至关重要。该蛋白质还在许多其他细胞类型中表达，其中包括血管内皮细胞、肾小管上皮细胞和胆管上皮细胞。该蛋白质的强效抗凝活性源于其在阴离子磷脂上形成二维晶体，从而保护磷脂不参与关键的磷脂依赖性凝血酶反应[23]。输注Anxa5-Ab会降低膜联蛋白A5与滋养层表面结合的可用性，导致胎盘血栓形成、坏死和胎儿丢失。

一项评估Anxa5-Ab对于原发性APS的重要性研究中，Anxa5-Ab-IgM和LA的双重阳性(χ2=4.000，P=0.046)、Anxa5-Ab-IgM+LA+aβ2GPI-IgM的三重阳性(χ2=4.168,P=0.041)与反复流产相关[35]。Sater等[36]也曾对244例患有特发性复发性自然流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)的女性和283例经产妇进行研究，发现前组IgM和IgG型Anxa5-Ab水平显著升高，且IgM和IgG型Anxa5-Ab升高的发生率大于对照组。因此，IgM和IgG型Anxa5-Ab阳性是RSM的独立危险因素。

2.8 抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体(aPS/PT) 凝血酶原(PT)是一种维生素K依赖的凝血因子，大部分在肝细胞内合成，在凝血机制中有重要作用。磷脂酰丝氨酸(PS)是一种存在于多种生物细胞中的膜磷脂，其中胎盘滋养层是其依附的主要器官，高度暴露在细胞膜的外叶上。抗PS抗体(aPS)介导参与的胎儿丢失机制主要包括：(1)在暴露于aPS的卵黄囊内培养的大鼠离体胚胎模型中，aPS影响大鼠外胎盘锥的生长和凋亡。观察到暴露于aPS的胎盘外巨细胞凋亡事件数量增加，这可能导致胎盘和胚胎发育不足，导致胚胎过小或胎儿丢失。(2)aPS可能通过遮蔽滋养层细胞上的PS分子并干扰信号传导而起到阻断其作用，这导致HCG产生减少和细胞外基质侵入以形成合体滋养层。其他研究表明，在暴露于具有高滴度aPS的复发性自然流产妇女的血清后，小鼠滋养层细胞会产生强烈的细胞毒性反应[37]。aPS/PT是一种磷脂结合蛋白抗体。与非标准APS相比，aPS/PT-IgG和IgM在确诊的APS中更常见。在aCL和aβ2GPI阴性的患者中，aPS/PT对于APS患者也有一定的诊断价值[6,38]。

Hoxha等[39]研究中，aPS/PT-IgG和IgM的流行性(分别为P<0.0001和P=0.0009)和滴度(分别为P<0.0001和P=0.0002)在血栓形成合并妊娠不良事件组中显著高于单纯不良妊娠组。与流产组相比，aPS/PT在合并危及生命的产科并发症、早产患者中阳性率更高。aPS/PT抗体被证实与严重血栓形成、导致早产的严重妊娠并发症和血管微血管病有关。Canti等[40]对55例APS患者进行评估，65%(36/55)的APS患者具有aPS/PT抗体；随访包括33例aPS/PT阳性患者在内的47次妊娠，其中41例(87%)最终活产。aPS/PT阳性者的妊娠持续时间和分娩时平均新生儿体重显著低于抗体阴性患者[(33.1±4.7)周 vs (36.2±3.4)周，(2058±964)g vs (2784±746)g,P<0.05]。晚期妊娠并发症，包括宫内胎儿死亡、早产、子痫前期和胎儿宫内生长受限(intrauterine growth retardation,IUGR)，在aPS/PT阳性患者中更常见，与治疗无关。aPS/PT-IgG的滴度与分娩时新生儿体重呈负相关。血管损伤，如血栓形成、纤维蛋白样坏死、缺血和出血区域以及出现绒毛膜血管瘤，是aPS/PT抗体阳性时IUGR胎盘的特征。Shi等[41]发现，160例(86.0%)APS患者中至少一种aPS/PT同种型呈阳性。其中135例(135/186，72.6%)aPS/PT-IgG阳性，124例(66.7%)aPS/PT-IgM阳性，99例(53.2%)患者两者均阳性。大约一半的SN-APS患者aPS/PT-IgG和(或)IgM呈阳性。aPS/PT-IgG与静脉血栓事件(OR=6.72)、aPS/PT-IgG/IgM与流产事件(OR=9.44)之间高度关联。Pleguezuelo等[42]队列研究中，复发性流产患者的aPS/PT比aCL、aβ2GPI和LA更普遍。此外，这些抗体主要在其他aPL阴性女性中检测到。与标准aPL相比，单变量和多变量logistic分析均将aPS/PT视为RPL重要危险因素。

随着现代检测技术的不断发展，aCL-IgA、aβ2GPI-IgA等IgA型aPL的检测更精确、广泛，aVim/CL、aβ2GPI-D1、aPE、Anxa2-Ab、Anxa5-Ab、aPS/PT等抗体的检测方法在不断优化，风湿科医生及风湿病合并不良妊娠患者对NC-aPL的了解也逐渐深入，使得这些抗体的探索被大多数人所接受。尽管多数研究发现，NC-aPL与妊娠不良结局存在一定的相关性，但也有一些研究得到的是阴性结果[22,38]。不同研究结果受许多因素影响，如样本量大小、人群种族、研究方法与设计的差异等，因此还需大量关于非标准抗磷脂抗体的前瞻性研究来证实其重要性。

3 非标准抗磷脂抗体阳性患者的治疗

3.1 阿司匹林及低分子肝素 目前国际上普遍认为APS患者预防复发性流产主要以抗血栓形成及抗凝治疗为主。阿司匹林(aspirin，ASP)和低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)这两种药物都可通过抑制异常凝血或调节滋养层细胞凋亡来减少流产[43]。对胎儿相对安全的小剂量阿司匹林(LDA)和肝素[普通肝素(UFH)/低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)]广泛用于APS患者,降低复发性流产风险，改善妊娠结局。多项荟萃分析及临床研究均发现,LDA联合LMWH(或UFH)较单用LDA或单用肝素有效，可降低妊娠不良事件的发生，提高活产率[44]。

近年来，LDA和LMWH的治疗方案逐渐应用到NC-aPL阳性患者中，并且在一定程度上改善其妊娠结局。Abisror等[45]将187例血清阴性APS女性与285例血清阳性APS患者进行比较，发现血清阴性和血清阳性APS患者的产科不良事件累积发生率相似，血清阳性APS患者宫内死亡率较高(15% vs 5%,P=0.03)，子痫前期发生率(7% vs 16%，P=0.048)和活产率较低[(36±3) vs (38±3)周妊娠,P=0.04]。与未经治疗的血清阴性APS相比，经治疗的血清阴性APS患者产科不良事件的累积发生率得到显著改善(log-rank<0.05)，而接受LDA或LDA联合LMWH治疗的患者之间没有差异。Mekinian等[6]研究中，APS患者较NC-APS使用LDA-LMWH联合方案次数更多，但两组患者经治疗后活产率显著提高。

虽然目前缺乏对NC-aPL阳性患者使用LDA及LMWH的大规模前瞻性研究，但是其若有不良妊娠病史，可以将该治疗方案考虑在内。

3.2 羟氯喹 尽管低剂量阿司匹林和肝素类药物的使用改善了产科APS患者的妊娠结局，但仍有20%～30%的患者妊娠失败，其他药物治疗的探索给风湿科及妇产科医生带来了新的挑战。目前大多数研究认为，羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)可治疗APS患者或aPL持续阳性患者。其作为一种抗疟药，具有抗炎、抗血栓形成及免疫调节等作用。实验模型表明，HCQ可恢复由抗磷脂抗体(aPL)在滋养层细胞上诱导的一些有缺陷的生物学功能[46]。HCQ不仅可防治胎盘功能不全，还可防治APS中胎儿大脑发育异常。且HCQ减少aPL-β2GPI复合物与磷脂表面的结合、降低aPL滴度及其涉及膜联蛋白A5抗凝剂屏蔽的促凝作用。有人认为HCQ对确诊APS患者的治疗主要基于其是抗血栓药物，而不是免疫抑制[15]。

一项多中心研究中，APS患者妊娠期间使用HCQ，妊娠丢失率从81%降到19%(P=0.05)，78%(11/14)既往诊为难治性APS的患者妊娠成功[2]。aPL阳性的女性患者经HCQ治疗可提高活产率，降低妊娠并发症的发病率[47]。但HCQ对于NC-aPL阳性患者的临床研究很少，没有可靠的前瞻性研究数据能够证明其可改善患者的妊娠结局。

3.3 糖皮质激素 糖皮质激素作为风湿性疾病的基础性药物，近年来逐渐被应用到一些复发性流产患者中。一项队列研究认为,糖皮质激素与阿司匹林、多种维生素的联合应用是复发性流产患者不错的选择[48]。一项前瞻性研究也发现，低剂量糖皮质激素(10～20mg/d)的使用对血清呈现自身免疫的不孕症患者来说也具有一定的疗效[49]。糖皮质激素在NC-aPL阳性患者的临床研究很少，还需更多前瞻性研究进一步证实其使用性。

3.4 免疫球蛋白 静脉注射用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)是一种人类血液制品，用于治疗各种免疫介导的疾病，如APS。其作用机制尚未完全阐明，但推测其可阻断B淋巴细胞上的Fc受体，以及抑制和增强补体因子的清除。这会导致抗原结合减少和效应子功能下调，以及增强自身抗体的清除和结合。高剂量具有免疫调节作用，而低剂量用作原发性免疫缺陷的补充[50]。由于研究数据较少，IVIG对于NC-aPL阳性患者的意义还有待考证。

4 总 结

随着现代社会的不断发展，在风湿科医生和产科医生的不懈努力之下，风湿病合并不良妊娠患者的诊断和治疗方法也得到不断改善，这类患者通常首先会进行标准aPL的检测，但是也有部分患者此类抗体呈阴性，为了进一步明确病因，NC-aPL的检测对患者来说是可行的选择之一。目前国际上对于NC-APS没有统一的诊断标准，相关研究中对于NC-APS的分类标准也不完全一致，但是NC-aPL的研究数据可让我们看到这些新型特异性标志物对于风湿病合并不良妊娠患者是具有一定意义的。相关治疗方案的准确性和使用性还需要更多的前瞻性研究进一步证实，为更多患者解决问题，改善预后。