不适合手术切除子宫肉瘤的治疗进展 *

秦军伟,杨秀凤，吴大鹏，王国云,阚晓丽**

(1.青岛市市立医院，青岛 266033；2.青岛市中心医院，青岛 266000；3.山东大学齐鲁医院，济南 250012)

据2014年世界卫生组织(WHO)女性生殖器官肿瘤分类，将子宫肉瘤主要分为子宫平滑肌肉瘤(uterine leiomyosarcoma，uLMS)、子宫内膜间质肉瘤(endometrial stromal sarcoma，ESS)和未分化子宫肉瘤(undifferentiated sarcoma，UUS)，其他罕见亚型包括腺肉瘤、横纹肌肉瘤和血管周上皮样细胞肿瘤等。癌肉瘤被认为是转移性的高级别内膜癌，不再属于子宫肉瘤范畴[1-3]。子宫肉瘤临床发病率较低[4-5]，早期以手术切除为主，晚期或肿瘤复发后手术切除率低，IV期患者的5年生存率只有15%左右[6-7]。近年来，随着研究的深入及新型抗肿瘤药物的出现，子宫肉瘤非手术治疗手段不断拓宽[8]，本文就近年来在子宫肉瘤非手术治疗方面取得的进展做一总结。

1 放疗

据2014年WHO数据统计，目前癌症的治愈率为55%，其中外科手术的贡献为27%，放疗的贡献为22%，化疗和其他治疗的贡献为6%，放疗对恶性肿瘤的治疗作用越来越重要[9]。已有多项研究表明，子宫肉瘤术后辅助放疗可降低局部复发率，但对总生存的获益尚未有统一结论[10-11]。对于手术无法切除、病变较局限的肿瘤，NCCN指南及CSCO指南均推荐可根据病变部位，采用外照射和(或)近距离放疗联合治疗。条件允许，宜采用图像引导的放射治疗，特别是图像引导下的近距离放疗。如果单独使用近距离放疗，子宫体、子宫颈、阴道上段1～2cm的90%体积至少照射48Gy(等效剂量EQD2)；近距离放疗联合外照射，剂量增加至65Gy(等效剂量EQD2)；采用MRI做近距离放疗计划，肿瘤靶区(GTV)的D90剂量应≥80Gy(等效剂量EQD2)[12-13]。

随着伽马刀、射波刀、质子刀、V-MET、TOMO、重离子放疗等外照射技术不断深入临床，后装等内照射技术的发展，放疗作为一种局部治疗手段，对于不能手术切除的子宫肉瘤患者，是一种潜在的治愈机会。临床治疗中，应为患者积极争取放疗机会。

2 化疗

2.1 uLMS 化疗对于改善晚期uLMS患者预后具有重要作用。

据2021年NCCN子宫肿瘤指南及CSCO子宫肉瘤诊断与治疗指南推荐，晚期/复发uLMS首选全身治疗为多柔比星为代表的的蒽环类药物，同时强烈推荐参加临床试验。单药多柔比星60mg/m2第1天静注，每3周重复，化疗有效率在15%～25%左右。其他单药方案包括：达卡巴嗪、吉西他滨、异环磷酰胺、脂质体阿霉素，有效率则分别为11%～18%、15%～20%、17%、20%左右。另有研究提示，脂质体阿霉素与多柔比星疗效类似，副作用略有减轻[14-17]。其他可选联合方案包括：多柔比星/异环磷酰胺，多柔比星/达卡巴嗪，有效率在30%以内。阿霉素单药对比阿霉素联合异环磷酰胺治疗晚期/不可切除软组织平滑肌肉瘤的研究中[18]，中位无进展生存期(mPFS)时间延长，但中位总生存期(mOS)无获益，且联合化疗组的毒性明显增加。多种化疗药物联合多柔比星均未显示出显著的疗效优势[19]。

NCCN指南推荐的uLMS的另一项一线化疗联合方案是吉西他滨(900mg/m2，d1、8)联合多西他赛(100mg/m2，d8)，既往接受盆腔放疗的患者药物剂量均降低25%,总缓解率为53%，47%的患者达到6个月以上的PFS[20]。但是，英国的GEDDIS研究中[21]对转移性/局部晚期软组织肉瘤患者的一线治疗方案作了对比，发现吉西他滨联合多西他赛的疗效不劣于阿霉素，但毒性更大。Seddon等[22]研究显示，多柔比星单药、吉西他滨联合多西他赛治疗后患者的mPFS和mOS均无统计学差异，联合组的毒性更强。Hensley等[23]进行了一项吉西他滨、多西他赛化疗联合贝伐珠单抗治疗晚期转移性uLMS的Ⅲ期研究，结果表明加用贝伐珠单抗未显示出治疗优势。

曲贝替定(trabectedin)是一种具有多种复杂作用机制的天然生物碱，其主要抗肿瘤机制是干扰DNA转录[24]。针对5项Ⅱ期临床研究的回顾性分析显示，曲贝替定治疗uLMS的客观缓解率约为16%，疾病控制率约为51%，mPFS时间为3.3个月[25]。一项非随机的Ⅱ期临床研究[26]显示，曲贝替定联合多柔比星在晚期uLMS或软组织平滑肌肉瘤患者中观察到了60%的客观缓解率。2015年10月23日美国FDA批准曲贝替定1.5mg/m2经中心静脉历时24h输注，每3周给药1次，用于标准蒽环类药物治疗失败的晚期/复发uLMS[27]，36%的患者能获得6个月的PFS，高于预期的14%,有效率达38%,并获得指南推荐。曲贝替定的优点之一是耐受性好，累积毒性小，目前对于许多uLMS患者该药是一个很好的二线选择。

2021年NCCN指南还推荐替莫唑胺、艾日布林，可考虑用于细胞毒性化疗进展的复发或转移性子宫肉瘤患者。一项替莫唑胺治疗不可切除或转移性软组织肉瘤患者的Ⅱ期研究[28]，替莫唑胺首次200mg/m2，后续90mg/m2的口服剂量,每12h 1次，持续5天，每4周重复，共9次。在子宫或非子宫起源的平滑肌肉瘤亚组中，客观缓解率为18%，mPFS和mOS分别为3.9个月和30.8个月。没有与治疗相关的死亡或4级毒性。3级毒性包括恶心、贫血、疲劳、碱性磷酸酶升高、非中性粒细胞减少性发热(各1例，占4%)。另一项替莫唑胺治疗子宫肉瘤的研究中[29]，患者每天接受50～75mg/m2范围内的剂量治疗6周，每8周1疗程，或每4周治疗5天，每天给药150～300mg/m2。患者均曾接受过阿霉素治疗。结果显示，替莫唑胺具有良好的治疗效果，并且在转移性不可切除平滑肌肉瘤患者中具有良好的耐受性。

艾日布林是一种软海绵素B的改良类似物，以特定位点结合微管末端的微管蛋白抑制剂，并诱导血管重塑，抑制癌细胞的迁移和侵袭，在许多癌细胞系中逆转上皮到间充质的转变[30]。非随机的Ⅱ期研究显示，艾日布林对进展性软组织肉瘤患者具有较好的活性[31-32]。一项随机开放多中心的Ⅲ期临床研究[33]，旨在评估艾日布林(1.4mg/m2，d1、8)对比达卡巴嗪(850或1000或1200mg/m2，d1)在经治疗后不可切除、晚期或转移性平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤患者的总生存率。结果显示，艾日布林组的总生存期高于达卡巴嗪组(mOS：13.5m vs 11.5m，P=0.0169)。两组副作用相当。

众多研究提示，继传统化疗药物之后，新型化疗药物曲贝替定、替莫唑胺、艾日布林等在晚期或不可切除子宫肉瘤的二线及后线治疗中疗效确切，期待更多关于一线应用的研究。

2.2 ESS和UUS 系统化疗对转移性ESS是有效的，特别是以多柔比星为主的蒽环类和吉西他滨联合多西他赛的化疗方案[34]。UUS对化疗不敏感，相关报道较少。

前瞻性单臂多中心的Ⅱ期AGO-GYN 7研究[35]观察了卡铂(AUC=6)联合聚乙二醇化脂质体多柔比星(40mg/m2)治疗新诊断或复发的癌肉瘤患者(20例)和其他妇科肉瘤患者(14例uLMS、3例lgESS、3例hgESS，共20例)的临床疗效，发现癌肉瘤患者中位PFS时间和OS时间分别为9.4个月和23.6个月，其他妇科肉瘤患者中位PFS时间和OS时间分别为7.7个月和32.3个月,3/4级中性粒细胞减少症患者占50%，未观察到中性粒细胞减少性发热。在这项研究中，亚组分析初步证实了脂质体多柔比星联合卡铂方案治疗癌肉瘤和uLMS均可行。

3 靶向治疗

关于靶向治疗的研究主要集中于uLMS。根据2021年NCCN指南及CSCO子宫肉瘤的诊断及治疗指南推荐，帕唑帕尼(Pazopanib)、拉罗替尼(Larotrectinib)或恩曲替尼(Entrectinib)可以用于经化疗后进展的晚期子宫肉瘤患者。帕唑帕尼也称培唑帕尼，是第二代小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其通过竞争性抑制血管内皮生长因子受体的胞内酪氨酸激酶和血小板衍生生长因子受体而发挥作用，阻断血管生成，抑制肿瘤生长[36]。帕唑帕尼治疗转移性软组织肉瘤的一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究显示[37]，帕唑帕尼800mg/d对比安慰剂mPFS显著延长(4.6m vs 1.6m，P<0.0001)。帕唑帕尼组的总生存期较安慰剂组延长，但无统计学差异(12.5m vs 10.7m，P=0.25)。最常见不良反应是疲劳(安慰剂组49%，帕唑帕尼组65%)、腹泻(安慰剂组16%，帕唑帕尼组58%)、恶心(安慰剂组28%，帕唑帕尼组54%)、体重减轻(安慰剂组20%，帕唑帕尼组48%)和高血压(安慰剂组7%，帕唑帕尼组41%)。Kim等[37]开展的一项回顾性研究评价了帕唑帕尼作为挽救性治疗的临床效果，特别是子宫肉瘤，结果显示，35例患者的mPFS时间为5.8个月，mOS时间为20.0个月；临床反应率最高的是平滑肌肉瘤患者;常见不良反应为贫血、口腔炎、疲劳、高血压等，严重的3级或4级不良反应少见。已有研究说明，帕唑帕尼治疗经化疗后的晚期或不可切除的子宫肉瘤患者，显示出较好的疗效和耐受性，是该类患者二线治疗的新选择。

多项研究显示[38-39]，拉罗替尼或恩曲替尼治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合子宫肉瘤疗效确切，副作用可控，包括成人及儿童。拉罗替尼在晚期或转移性NTRK融合实体瘤患者的3项Ⅰ至Ⅱ期研究的早期综合分析中[40]，55例不同肿瘤类型的总体客观缓解率(ORR)为76%，包括22%的完全缓解率。恩曲替尼对晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤患者的3项Ⅰ至Ⅱ期汇总分析中[41]，54例晚期或转移性NTRK融合实体瘤患者ORR为57%，其中7%达到完全缓解，中位持续缓解时间为10.4个月，mPFS为11个月，颅内病变反应率为55%。基于多项研究的结果，美国FDA分别于2018年11月26日、2019年8月15日加速批准拉罗替尼、恩曲替尼用于治疗具有NTRK基因融合的成人和儿童实体肿瘤患者。

4 免疫治疗

免疫治疗被称为继细胞毒性化疗药物、靶向治疗药物之后的第三次抗癌药物革命。截止目前，程序性细胞死亡受体1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)等途径的免疫治疗药物研究最为深入，在黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、消化系肿瘤等多个瘤种中取得了显著的效果。在子宫肉瘤，免疫治疗的研究主要集中于uLMS，但包括帕博利珠单抗[42]、纳武利尤单抗[43]等单药治疗尚未在子宫肉瘤中显示出较好的疗效。

一项纳武利尤单抗加或不加伊匹单抗(Ipilimumab)治疗转移性肉瘤的Ⅱ期非对照研究中[44]，联合治疗组的有效率为16%，mPFS为4.1个月，mOS为14.2个月，单药治疗组的有效率为5%，mPFS为1.7个月，mOS为10.7个月。基于此结论，作者认为其支持进一步研究纳武利尤单抗加伊匹单抗，不仅作为肉瘤患者的二线治疗，也可作为一线治疗的选择。

免疫治疗在子宫肉瘤中的疗效尚需进一步循证，因此，结合子宫肉瘤的治疗特点及已有的免疫治疗经验，2021年NCCN指南推荐，对于肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)≥10的手术无法切除或全身多处转移的初治或复发患者，在没有更满意的治疗方法时可选择免疫治疗。

5 激素治疗

2016年的一项研究显示[45]，ESS及uLMS均有较高的雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)表达，UUS几乎无表达。ER和PR分别在53%和67%的LGESS、45%和65%的uLMS、23%和31%的HGESS，以及47%和63%的所有子宫肉瘤患者中表达。2021年指南推荐，雌激素阻断剂主要用于LGESS，及ER+/PR+的uLMS、HGESS、腺肉瘤患者的治疗。

5.1 LGESS LGESS被认为是一种惰性肿瘤[46]，5年OS高达71.8%。近年来的研究显示，第三代芳香化酶抑制剂(AIs)在疗效及安全性方面均优于孕激素。AIs作为复发性、转移性、不可切除LGESS的二线治疗，在29例患者中的临床有效率为89.7%。另有5项研究关于AIs一线治疗中临床有效率为91.7%。孕激素的临床有效率为86.9%。促性腺激素释放激素(GnRH)类似物单用或与孕激素、芳香化酶抑制剂联用成功治疗复发LGESS也有报道[47]。基于多项研究，指南推荐LGESS的雌激素阻断剂首选芳香化酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑或依西美坦等)，也可使用竞争性雌激素受体拮抗剂(氟维司群)、高剂量孕酮或促性腺激素释放激素类似物(亮丙瑞林、曲普瑞林等)，目前已不再使用他莫昔芬[47-48]。

5.2 ER+/PR+ uLMS 2013年，George等发布的一项Ⅱ期临床研究[49]，27例绝经后进展期的ER+和(或)PR+uLMS患者给予来曲唑2.5mg/d，12周无进展生存率为50%，14例患者的最佳反应是疾病稳定(54%)，在3例ER和PR表达>90%的患者中，来曲唑治疗>24周。该研究提示来曲唑适合绝经后进展期的ER+和/或PR+uLMS患者，且ER+/PR+表达越强烈，PFS越长。2015年，NCCN指南首次推荐芳香化酶抑制剂治疗ER+/PR+ uLMS患者。2016年，NCCN指南推荐ER+/PR+uLMS患者的激素治疗还可选择甲地孕酮/他莫西芬(两者可交替使用)、孕激素类、促性腺激素释放激素类似物等，而孕激素和促性腺激素释放激素类似物在uLMS中的作用尚需继续验证。

6 基因治疗

1990年，基因治疗在美国首次获批进入临床研究阶段。p53蛋白编码基因(TP53)是人类恶性肿瘤相关性最高的抑癌基因，通过外显子的点突变破坏p53与DNA结合而丧失功能。突变的TP53在转化过程中可能产生不稳定的基因组而逃避细胞凋亡，最终发展为恶性肿瘤[50]。2004年获批上市了首个TP53肿瘤基因治疗药物，重组人p53腺病毒注射液(rAd-p53)，商品名今又生。

一项rAd-p53序贯化疗治疗子宫肉瘤的临床研究[51]，回顾分析了12例(1例晚期、11例复发)子宫肉瘤患者，局部注射rAd-p53序贯化疗(局部注射博来霉素，静脉滴注顺铂、表柔比星和异环磷酰胺)。1例完全缓解(CR)、7例部分缓解(PR)、3例病情稳定(SD)和1例疾病进展(PD)。疾病缓解率(CR+PR)为66.7%，有效率(CR+PR+SD)为91.7%。将11例复发患者从首次手术到确诊复发的时间定义为PFS1(1～18个月，中位3个月)，治疗随访后获得PFS2(2～62个月，中位13个月)，比PFS1长10个月，差异有统计学意义(P=0.0038)。这提示，局部应用rAd-p53联合化疗可作为无法手术切除患者的一种新的治疗方法。后续研究[52]进一步表明，TP53信号通路在子宫肉瘤的发生过程中起到重要作用。TP53及其上游基因如CREBBP、LYN、CDKN2A和JAK2可能是rAd-p53联合化疗治疗子宫肉瘤的基因组特征。

7 小结及展望

子宫肉瘤是一组复杂的疾病，临床预后因素包括年龄、种族、原发肿瘤的位置、远处转移和疾病发展阶段，病理预后因素包括肉瘤过度生长、肌层浸润、淋巴血管侵犯、肿瘤大小、细胞异型性、异源成分和横纹肌肉瘤成分等。晚期或复发性子宫肉瘤患者，尽量争取手术机会;不能手术治疗者，尽量争取放化疗机会，同时建议积极参与高质量的临床研究。除uLMS外，其他病理类型的子宫肉瘤对化疗的反应均较差。LGESS和ER+/PR+ uLMS患者对激素治疗敏感。在精准治疗的时代下，常规治疗失败的患者，推荐全基因检测，尝试个体化靶向治疗;泛靶点的靶向治疗及免疫治疗在子宫肉瘤中的作用尚需进一步探索;免疫联合的策略有待进一步研究。以TP53为代表的基因治疗在晚期或复发性子宫肉瘤治疗领域值得深入研究。