淋巴结切除对子宫内膜癌老年患者预后的影响

黄家佳，叶 磊

(同济大学附属第一妇婴保健院 上海市母胎医学重点实验室，上海 200092)

子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)患者早期即可出现月经不规律、异常子宫出血、绝经后出血，故发现早，预后好，5年总生存率已达80%[1]。EC主要发生在老年女性，诊断时平均年龄为63岁[2]，最常见的组织学类型是子宫内膜样腺癌。与年轻患者相比，子宫内膜癌老年患者的预后差，3年肿瘤特异性生存率在≤65岁、65～80岁和>80岁患者分别为95%、90%和82%(P<0.001)[3]。年龄增加与更具侵袭性的肿瘤特征相关，因此，老年患者可能更需要根治性治疗，即手术、化疗和放疗的组合，以增加治愈的机会。老年患者接受根治性治疗的可能性小，85%的≤65岁患者和46%的>80岁患者接受了盆腔淋巴结切除术(P<0.001)；27%的>80岁患者和40%的≤65岁患者接受了放射治疗(P=0.009)[3]。医生经常低估老年患者的预期寿命，使这些癌症患者得不到充分治疗。

子宫内膜癌以手术治疗为主，标准手术治疗包括全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术，淋巴结的手术策略取决于肿瘤组织学因素(分型、分级、淋巴脉管受累情况)、疾病分期(包括肌层浸润)、患者特征(年龄和合并症)等[4]。老年患者的围手术期并发症发生率显著增高，包括肠梗阻、静脉血栓栓塞、术后出血及循环呼吸系统并发症，死亡率显著升高，住院时间显著增长，并且出院率较低[5]。手术医生综合考虑，会放弃为高龄患者清扫淋巴结，以缩短手术麻醉时间，减少手术创伤。本研究旨在回顾分析≥80岁老年Ⅰ期Ⅰ型EC患者是否需要淋巴结清扫。

1 资料与方法

1.1 数据采集 在美国国家癌症研究所的SEER数据库的许可下，收集2000～2017年期间被诊断为EC患者的人口统计、临床和生存信息。入组标准：(1)手术病理分期为Ⅰ期(Ⅰa及Ⅰb)；(2)ICD-O-3编码为8140、8262、8380、8382、8383，组织学诊断为Ⅰ型EC；(3)患者年龄为80岁及以上。排除标准：淋巴结清扫情况未知或存活时间未知的患者。共有2304例EC患者符合入组标准。记录的信息包括诊断时的年龄，种族，分级，分期，肿瘤大小，淋巴结切除情况，生存情况，死亡原因和生存时间(以月为单位)。根据淋巴结清扫情况将患者分为淋巴结清扫组和淋巴结未清扫组。生存期计算为从癌症诊断到死亡的月数，并记录每例患者的死亡原因。

1.2 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。使用Pearsonχ2检验比较患者的临床特征和生存情况。使用Cox回归模型分析Ⅰ期Ⅰ型EC患者预后的独立危险因素(包括年龄、种族、分级、分期、肿瘤大小、是否清扫淋巴结)。Kaplan-Meier分析用于评估EC患者的存活率，Log Rank检验用于评估清扫淋巴结对存活率的影响。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征统计 两组患者的年龄、种族、肿瘤分级、肿瘤分期、肿瘤大小比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。清扫淋巴结组和未清扫淋巴结组的生存情况、生存时间和死亡原因比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组处理方式的患者临床特征[n(%)]

2.2 早期EC预后的多因素分析 将年龄、种族、分级、分期、肿瘤大小、是否清扫淋巴结等纳入Cox回归模型分析，见表2。与80～85岁患者相比，≥85岁患者肿瘤死亡风险增加(HR=1.438，95%CI为1.243～1.664，P<0.001)。相比Ⅰ级肿瘤，Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级肿瘤风险增加(HR=1.370，95%CI为1.139～1.649，P=0.001；HR=1.825，95%CI为1.466～2.272，P<0.001；HR=2.583，95%CI为1.600～4.169，P<0.001)。相比Ⅰa期肿瘤，Ⅰb期肿瘤风险增加(HR=1.459，95%CI为1.256～1.694，P<0.001)。与<2cm肿瘤相比，4～<6cm肿瘤预后不良风险增加(HR=1.547，95%CI为1.186～2.019，P=0.001)。与清扫淋巴结相比，未清扫淋巴结增加死亡风险(HR=1.365，95%CI为1.177～1.582，P<0.001)。

表2 影响早期子宫内膜癌总体生存率的多因素分析

2.3 Kaplan-Meier分析 清扫淋巴结组的生存情

况明显优于未清扫淋巴结组，差异有统计学意义(P=0.002)，见图1。进一步分层比较发现，80～85岁和≥85岁这两个年龄段是否清扫淋巴结生存情况无显著差异，见图2。Ⅰb期清扫淋巴结生存情况明显优于未清扫淋巴结组(P<0.001)，见图3。Ⅱ级肿瘤清扫淋巴结较未清扫淋巴结显著改善生存情况(P<0.001)，见图4。2～<4cm肿瘤清扫淋巴结同样也能显著改善生存情况(P=0.004)，见图5。

3 讨 论

本研究显示，清扫淋巴结对≥80岁Ⅰ期Ⅰ型EC患者术后生存有利，总生存率增加，生存时间延长。Cox分析表明,与清扫淋巴结相比，未清扫淋巴结增加死亡风险(HR=1.365，95%CI为1.177～1.582，P<0.001)。进一步分层分析显示，清扫淋巴结对于Ⅰb期、Ⅱ级肿瘤及2～<4cm大小肿瘤更能显著改善生存率。推测Ⅲ级、Ⅳ级肿瘤及≥4cm肿瘤总体预后不佳，清扫淋巴结无法明显改善预后，虽然生存曲线中并无统计学差异，但清扫淋巴结组有总生存率高于未清扫淋巴结组的趋势。另有发现，清扫淋巴结组死于内膜癌的患者比例高于未清扫淋巴结组，但考虑到清扫淋巴结组患者的肿瘤分级、分期、大小等高危因素多于未清扫淋巴结组，并不一定说明淋巴结清扫的手术操作导致死亡增加。同时SEER数据库使用算法来处理死亡证明中的死因，存在一些死因不明的情况，在另一些情况下，单一死因的归因可能很困难，并且可能发生错误归因，因此更关注总体生存情况。

EC患者随着年龄增加，预后变差。本研究发现，即使是80岁以上患者，随着年龄增大，死亡风险仍在增加。老年患者预后差可能与很多原因相关：(1)老年女性易忽略定期体检及早期的阴道出血。(2)年龄≥65岁组中，手术分期不足的比例明显增高[6]。即使在辅助治疗方面，老年患者也表现出按预后风险等级分层的治疗不足率增加，特别是在高风险和中高风险中，这可能取决于合并症、临床医生的决定或患者的意愿[6]。(3)老年患者肿瘤本身更具有侵略性。子宫内膜癌ProMisE分型中p53-abn特征对预后的不良影响十分显著，其中FIGO Ⅰ期患病率最低，浆液性癌患病率高，即使大部分患者接受了辅助治疗，预后仍是最差的；而p53-abn型相比其他3型包括了年龄最大的女性，平均(71.1±0.5)岁[7]。

研究报道，早期EC淋巴结转移率低，可不进行淋巴结清扫[8]，避免过度治疗。Cochrane研究认为，考虑内膜癌局限在子宫的早期患者(Ⅰ期)，不支持常规行盆腔淋巴结切除，切除淋巴结不存在生存优势，同时未切除淋巴结的患者与治疗相关的不良反应更少[9]。淋巴结切除会导致血管神经损伤、手术时间延长、淋巴水肿[10]，静脉血栓风险增加[11]，老年患者动脉粥样硬化和组织脆性大增加了术中血管损伤的风险[6]。即使在中高危患者中淋巴结切除也没有体现生存优势，一项研究发现对于早期中危(Ⅰa期G3和Ⅰb期G1-2)和高危(Ⅰb期G3和Ⅱ期G1-3)患者行系统性淋巴结切除(包括盆腔和腹主动脉旁淋巴切除)，总生存期并没有改善[12]。但这些中高危标准并未包括患者年龄。

目前子宫内膜癌FIGO分期采用手术病理分期，淋巴结转移是主要的关键预后因素。有研究认为,淋巴结切除可改善50岁以上Ⅰ期G1和G2子宫内膜样腺癌女性的长期总生存率[13]。另一项系统回顾和荟萃分析显示,淋巴结切除术除了其分期作用外，还可能具有治疗和改善预后作用。研究发现,中危和(或)高危EC患者联合盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术比仅行盆腔淋巴结清扫术者增加了5年总生存期(RR=1.13)，此外，对辅助放疗的需求减少(RR=0.69)，但对化疗的需求增加(RR=1.71)[14]。该研究包括内膜癌的各种组织学类型和分期，但这是否表明清扫淋巴结对于早期EC的老年患者可能避免二次手术，或术后进一步辅助治疗的伤害。

目前腹腔镜微创手术是治疗老年早期EC的开腹手术的一种可选且可行的替代方法，长期生存结果与开腹手术相当[15]，具有住院时间缩短、术后肠梗阻少、感染并发症少、疼痛减轻和静脉血栓减少[16]等优点。机器人手术治疗70岁以上EC患者也是安全的，老年患者的肿瘤侵袭性更强，风险更高，机器人手术可以为其带来好处，并在不增加并发症的情况下进行最佳手术[17]。随着医生经验的增加，虽然手术时长和清除的淋巴结数量无统计学差异，但估计失血量明显减少，约30例操作后能熟练掌握手术技巧[18]。高龄不应成为淋巴结清扫的禁忌证，一个全面的老年评估(comprehensive geriatric assessment，CGA)，包括患者的功能和运动能力、并存疾病、认知、心理、营养、生活自理状况、社会支持等，更能预测治疗的可耐受性和肿瘤的总体生存情况[19]。

目前已经证实，前哨淋巴结(sentinel lymph nodes，SLN)在检测EC淋巴结转移方面具有高度的准确性，在EC的分期中可安全地替代淋巴结清扫术[20]。虽然前哨淋巴结活检不能在3%的淋巴结阳性患者中发现转移，但可使更多患者避免全淋巴结切除术带来的并发症[21],可考虑在老年患者中应用。现阶段有研究前瞻性地比较接受SLN活检和未行淋巴结清扫患者术后4.5年的无病生存率有无差异[22]。需注意的是，年龄增加会逐渐影响淋巴结引流功能，有研究认为年龄≥65岁是导致SLN检测失败的独立预测因子，无论是本质上还是与其他独立风险因素(如 LVSI、非子宫内膜样组织型)的发生率较高有关[6]。

本研究存在一定的局限性:本文系回顾性分析，存在选择偏倚的风险；SEER数据库未包含一些重要信息，如是否放疗、化疗、复发、脉管浸润等，这些因素可能对预后有显著影响；由于饮食、生活、医疗环境等不同，美国的研究数据是否适用于中国人，也有待在中国开展研究后才能确定。

综上所述，EC的发病率随着年龄的增长而增加，手术仍是EC最重要的治疗方法，但高龄患者更有可能得到次优治疗，尤其是在淋巴结清扫和辅助治疗方面。尽管患有合并症的高龄患者手术风险会增加，但经风险评估，仍可采取适当的干预措施，从而降低并发症和死亡率。治疗对生活质量的影响至关重要，不应仅因年龄而拒绝对老年人进行适当的治疗，因为不充分的初始治疗可能导致癌症复发或转移和死亡。≥80岁的早期EC患者应考虑进入临床试验。