生长激素在脑损伤中的应用研究进展

李莹华 李贞兰 连雅雯 徐国兴 张 红 代维奇 邢靖松

吉林大学第一医院，吉林 长春 130021

生长激素（growth hormone，GH）是由脑垂体前叶生长激素分泌细胞分泌的一种蛋白质激素，其生理功能主要是促进物质代谢和生长发育，既往多用于儿童生长激素缺乏症的替代治疗［1-2］。近年的研究发现，它作为一种多向性激素，对中枢神经系统在内的多个系统均有影响。一方面，生长激素广泛存在于中枢神经系统的皮质、海马、壳核、丘脑以及脉络丛等部位，可直接作用于脑组织中的相应受体而发挥生物学效应［3］；另一方面，生长激素可通过提高胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）的表达间接发挥作用［4］。IGF-1 是一种多肽类神经营养因子，具有促进神经元和神经胶质细胞分化、增殖以及促进脑组织生长、发育等作用，生长激素可通过GH/IGF-1轴调节IGF-1 的合成与释放，进而影响IGF-1 在脑组织中的表达［5］。越来越多的证据支持，生长激素在脑损伤后具有神经保护和修复作用，生长激素替代疗法逐渐应用于临床治疗［6］。脑卒中和创伤性颅脑损伤是中枢神经系统损伤的两种常见疾病，本文就生长激素在这两类脑损伤中的临床应用及相关作用机制方面的研究进展作一综述，以期为临床医生在脑损伤后应用生长激素提供参考。

1 脑卒中

脑卒中是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞造成血液循环障碍而引起脑组织损伤的一组疾病，具有发病率高、致残率高、病死率高等特点［7-8］。据2019年相关数据统计，每年新发脑卒中患者150万～200万，且以每年8.7%的速度上升，现有脑卒中患者约1 300万，预测到2030年，该数字将达到3 100万［9］。脑卒中后70%～80%的患者常遗留不同程度的功能障碍，不能独立生活［10］。尽管脑卒中普遍存在，有效的治疗措施却很少。

目前，一些动物研究表明生长激素对脑卒中具有较好的神经保护与修复作用。郭耀强等［11］对脑缺血再灌注损伤大鼠分别注射生长激素与生理盐水，观察大鼠受损大脑皮质区域存活素（survivin，抗凋亡蛋白）和半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶-3（caspase-3，细胞凋亡诱导蛋白）的表达情况，结果发现，生长激素干预组大鼠脑组织中survivin 的表达量显著增高，caspase-3的表达量显著降低，表明生长激素可通过调节细胞凋亡信号通路，对缺血再灌注后的脑组织起到神经保护作用。刘海涛等［12］对脑缺血再灌注损伤大鼠模型进行生长激素干预发现，大鼠损伤部位的神经元凋亡显著减少，巢蛋白（nestin，神经干细胞标志物）的表达显著增加，表明脑缺血再灌注损伤后给予生长激素干预，可以抑制细胞凋亡，并促进神经干细胞增殖。ONG等［13］研究发现，通过光化学血栓闭塞诱导小鼠局灶性脑缺血48h后外周给予生长激素，可显著改善认知功能，促进循环系统和梗死周围区域IGF-1和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，提高梗死周围区域突触蛋白-1（突触前蛋白标志物）与髓磷脂碱性蛋白质（髓鞘形成标志物）的蛋白水平及密度，表明生长激素可改善脑卒中后的认知功能障碍，其机制与生长激素促进梗死灶周围区域的神经修复有关。SANCHEZ-BEZANILLA等［14］对局灶性脑缺血小鼠外周给予生长激素，结果显示，小鼠认知功能明显改善，远离损伤区海马的神经可塑性增强，表明生长激素治疗对远离梗死灶的其他区域同样具有神经修复作用。以上研究表明，脑卒中后早期应用生长激素不仅可以起到神经保护作用，还具有一定的神经修复作用。

近些年，一些研究者逐渐将生长激素应用于临床，观察其对脑卒中患者的临床疗效。一项随机、安慰剂对照研究［15］对30例脑卒中后3个月伴认知功能障碍的患者进行为期6 个月的生长激素/安慰剂治疗，结果显示，生长激素治疗后三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低，血清IGF-1 水平和蒙特利尔认知功能评分显著升高，且二者呈显著正相关，表明生长激素治疗可改善脑卒中患者的血脂水平及认知功能，并发现认知功能的改善与IGF-1 的神经营养作用有关，与ONG 等［13］的动物实验研究结论一致。LIU 等［16］对1 例脑出血后生长激素缺乏症患者进行6 个月的生长激素治疗，发现该患者的简易精神状态评价量表（mini-mental state examination，MMSE）评分由16 分提高到22 分，并伴有血清IGF-1水平升高，表明生长激素替代疗法可能通过IGF-1的神经营养作用改善生长激素缺乏症患者的认知功能障碍。此外，患者能够在无辅助的情况下站立与行走，除生长激素的神经营养作用外［17］，还可能与生长激素改善体脂比并增强肌力有关。该研究首次将生长激素应用于脑出血后生长激素缺乏症患者，提出脑出血后出现的功能障碍可能与生长激素缺乏有关，并认为及时诊断生长激素缺乏症并给予生长激素替代疗法还能够促进功能恢复。虽然目前关于脑卒中后垂体功能障碍或生长激素缺乏症的临床诊断及治疗方面的文献报道较少，但最近的一项研究表明［18］，在脑卒中后1 周进行测试时，13 例患者中7 例符合生长激素缺乏症标准；BONDANELLI 等［19］进行的一项前瞻性研究还发现，在缺血性脑卒中后1～3个月和12～15 个月时，分别有30.3%和35.4%的患者出现生长激素缺乏。因此，临床上应重视脑血管病变引起的生长激素缺乏，并及时通过生长激素替代疗法予以纠正。

以上研究表明，生长激素治疗有望成为脑卒中后的治疗手段之一，但目前该领域的研究尚处于起步阶段，仍缺乏临床大样本的随机对照研究和针对其作用机制的深入研究。

2 创伤性颅脑损伤

创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是指非脑组织本身病变，而是由外力所致的脑功能改变和（或）脑组织病理性损伤［20］。随着社会的发展与生活水平的提高，机动车事故等原因导致的TBI发生率日渐增高。TBI患者常伴认知、运动、感觉、情绪等方面的障碍，严重影响患者的日常生活及生活质量［21-22］。但目前尚无有效的治疗方法，大多数干预策略也仅集中于急性期的神经保护性治疗。

近年来，关于TBI与神经内分泌功能的研究日益增多，越来越多的证据表明TBI可导致下丘脑-垂体功能异常。一方面，TBI可直接导致下丘脑或垂体的损伤，尤其是垂体柄的断裂、下丘脑核团或漏斗区的出血等；另一方面，TBI后的继发性损伤，如兴奋性毒性、缺血、炎症反应等可进一步引起远离损伤灶的下丘脑或垂体的间接性损伤［23-24］。研究表明，近35%的TBI患者存在一种或多种垂体前叶激素缺乏，其中生长激素缺乏症最常见［25-26］。TBI 后生长激素缺乏症患者的临床表现呈全身性和多样性，包括代谢的改变，如血糖紊乱、血脂异常、体重指数和腰围增加、骨密度降低、贫血、有氧能力降低等；神经、认知方面的改变，如注意力、记忆力、执行力的降低；语言、情绪障碍等［27-28］。但由于其临床表现特异性不强，且这些特征往往与TBI本身引起的躯体、精神和神经症状有重叠，因此临床上常被忽视［29］。

生长激素缺乏后出现的一系列代谢障碍，尤其是有氧能力下降，常影响TBI患者的康复进程及预后［30］。研究发现，生长激素治疗可改善TBI伴生长激素缺乏症患者的营养代谢及体成分。一项多中心回顾性研究［31］对TBI 后生长激素缺乏症患者和无功能垂体腺瘤导致生长激素缺乏症患者进行为期1 a 的生长激素治疗，结果表明，2组血压、总胆固醇和低密度脂蛋白均显著降低。MOSSBERG等［32］对15例重度TBI伴生长激素分泌异常患者应用1 a 的生长激素替代治疗，发现患者的心肺能力、体脂比和肌力显著改善。BHAGIA 等［33］报道了1 例颅脑外伤患者，经6 a 治疗无效后开始应用生长激素治疗，结果显示，6 个月后患者股四头肌肌力增强，携氧能力得到显著提高，体脂比也明显降低。上述研究表明，早期积极的生长激素替代治疗不仅可以纠正全身代谢状况，减少并发症与后遗症的发生，还能够为后期的康复治疗创造良好条件。

研究发现，重度TBI伴生长激素缺乏症患者的认知功能，尤其是注意力、执行能力、记忆力等方面，要明显差于不伴生长激素缺乏的患者，因而推测TBI患者的生长激素水平与认知功能有一定的相关性［34］。REIMUNDE 等［35］通过成套的神经心理学检查方法，对11例生长激素缺乏或不足的成年TBI恢复期患者应用1 a 的生长激素替代治疗，结果显示，经生长激素替代治疗后，患者的记忆、注意、执行功能、抽象思维各方面均有显著改善，表明TBI恢复期生长激素替代治疗能够进一步改善患者的认知功能。另有研究［36］对TBI后遗症期（病程均超过1 a）的生长激素缺乏症患者进行1 a的生长激素替代治疗，通过自身前后对照发现，患者的记忆、注意、执行功能各方面均有显著改善。该研究结果与REIMUNDE等［35］的研究结果基本一致，但干预时机较晚。上述研究表明，TBI 后垂体功能障碍尤其是生长激素缺乏是产生或加重认知功能障碍的原因之一，而生长激素替代治疗对TBI后生长激素缺乏症患者的认知功能障碍有显著的治疗作用。

此外，患有垂体功能障碍的TBI 患者常出现焦虑、疲劳、抑郁、社会孤立感等表现，这些因素将对TBI患者的康复产生负面影响［37-38］。研究表明，生长激素治疗可提高TBI 伴生长激素缺乏症患者的生活质量。一项前瞻性研究［36］对23例TBI后生长激素缺乏症患者进行1 a的生长激素治疗，另27例患者则未接受治疗，结果发现，生长激素治疗组患者的生活质量评分（quality of life score，QOL）明显优于未治疗组。一项随机、双盲、安慰剂对照研究［39］对63例TBI后生长激素缺乏症患者进行6个月生长激素/安慰剂治疗，结果显示，生长激素治疗组功能独立性测量结果较基线有显著改善，且生长激素治疗组的SF-36生活质量评分结果显著高于安慰剂组。GARDNER等［40］研究发现，生长激素治疗1 a 后TBI后患者的生活质量有所提高，在8 a 后再次进行评估时发现，其疗效持续存在。

虽然临床上针对TBI 后出现生长激素缺乏症的患者应用生长激素取得较为显著的效果，但生长激素缺乏是否是开始使用生长激素替代治疗的必需指标仍有待研究。DEVESA 等［41］报道1 例TBI 后生长激素水平正常的患者，在损伤后第15 个月开始给予生长激素治疗，持续3 a，结果显示，治疗结束后功能性步行能力量表（functional ambulation category scale，FAC）评分明显改善，患者能够独立行走，表明生长激素治疗对垂体功能正常的TBI 患者也有一定的治疗效果。HEREDIA等［42］的动物实验研究显示，额叶皮质严重受损但不存在生长激素缺乏症的大鼠模型，早期应用生长激素能够明显改善大鼠的运动功能。ZHANG 等［43］研究发现，无论TBI 后生长激素降低与否，生长激素替代治疗均能改善TBI大鼠的认知功能，其机制与海马脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、酪氨酸激酶受体B（tyrosine receptor Kinase B，TrkB）mRNA，以及突触素（synaptophysin，SYN）mRNA的表达增加有关。这些研究表明，尽管脑外伤后出现生长激素缺乏的患者是生长激素替代治疗的首选对象，但无论是否存在生长激素缺乏，生长激素治疗对TBI患者均有效，其可能机制为外源性GH 或GH/IGF-Ⅰ轴激活一系列与增强脑功能和损伤后脑修复相关的关键通路，参与神经保护、神经发生、血管生成以及突触形成等［44-45］。因此，生长激素有望成为治疗TBI的一种新的手段，但仍需进一步的研究明确其临床疗效及相关机制。

3 小结及展望

目前，生长激素在国外已被用于TBI后垂体功能低下患者的临床治疗，并取得很好的临床效果。虽然生长激素在修复脑损伤中的应用日渐增多，但仍需更深入的探讨。首先，对于人体这一复杂有机体，生长激素的治疗时机、剂量选择、持续时间等问题尚待研究；其次，针对生长激素在脑损伤后功能改善方面的具体机制仍不清楚，进一步完善相关机制，对指导临床应用有十分重要的意义。相信随着研究不断深入，生长激素将在脑损伤后的神经保护及修复方面有更加广阔的应用前景，为临床提供行之有效的治疗手段。