帕金森病患者流涎的治疗进展

刘艳秋 王运良

解放军第960医院，山东 淄博 255300

流涎俗称流口水，是指超过口唇边缘的唾液过多，由4 岁以后唾液分泌过多或唾液排出异常引起。病理性流涎是由于不能控制口腔分泌物，引起口咽中唾液过多，严重情况下唾液积聚导致流口水［1］。流涎多见于神经科和耳鼻喉科疾病，神经系统疾病包括帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、非典型帕金森综合征、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、脑瘫、假性延髓麻痹和卒中。流涎可由神经肌肉功能障碍、分泌过多、感觉功能障碍或解剖异常（即巨舌、面部或口咽无力）引起。流涎是PD的一种破坏性和致残性并发症，也是PD患者最常见的主诉之一，常被忽视和治疗不足。研究发现，高达80%的晚期PD 患者出现流涎，可能是由患者的吞咽功能障碍和屈头姿势引起，而不是唾液分泌过多［2］。相反，与年龄匹配的对照组相比，PD 患者唾液分泌量减少［3］。流涎常导致社交尴尬和孤立、抑郁、皮肤感染、恶臭和吸入性肺炎。唾液在口腔残留成为吸入源，分泌物累积增加了患者吸入的风险，从而导致PD 患者吸入性肺炎发病率和病死率。吸入性肺炎占PD患者病死率的20%左右［4］。

1 唾液腺的解剖与功能

口腔中的主要唾液腺是腮腺、颌下腺和舌下腺，产生90%以上的唾液。腮腺是最大的唾液腺，位于下颌骨和乳突之间，由舌咽神经通过耳神经节和耳颞神经的副交感神经支配，并通过颈外神经丛和颈神经节进行交感神经支配，分泌的唾液最多。其次是颌下腺，下颌骨体的下方，分泌混合黏液和浆夜。舌下腺最小，位于舌和颏舌肌之间，分泌的唾液最少，只分泌黏液［5］。颌下腺和舌下腺接受来自面神经的副交感神经支配（穿过鼓索到达颌下腺神经节，然后是舌神经），以及来自颈外神经丛和面动脉丛的交感神经支配。在非刺激状态下，只有20%的分泌物来自腮腺，而大部分分泌物分别由颌下腺和舌下腺产生，分别为65%和8%。在刺激状态下，唾液产量增加5倍，其中绝大多数由腮腺产生。人体每天产生的唾液量视具体情况而定，平均每日分泌量1～1.5 L，安静时0.3 mL/min，受刺激时可达7 mL/min，刺激性唾液占每日分泌量大部分［6］。

唾液是由电解质、免疫球蛋白、蛋白质、酶、黏蛋白和含氮物质组成的一种透明、低张、微酸性分泌物。唾液首先由腺泡细胞分泌，分泌物可以是浆液性、黏液性或混合性，具体取决于腺体。当唾液流经唾液导管时，其成分随后通过电解质交换而改变［7］。唾液有多种有益功能，其主要功能之一是润滑口咽并充当保护屏障。润滑也有助于咀嚼和吞咽，小唾液腺分泌的黏液是主要的润滑剂。黏蛋白也有抗菌作用，有助于预防龋齿。然而，唾液也含有多种免疫制剂，对牙齿和黏膜有抗菌保护作用，防止细菌附着在口咽表面。此外，唾液通过中和酸提供缓冲，从而防止牙齿脱矿。最后，由于唾液的低渗，增强了食物的味道，并启动了糖和脂肪的分解［8］。

2 PD流涎流行病学

流涎在PD 患者中很常见，研究报道78%的PD患者在睡眠时口腔唾液增多，流口水或枕头湿润。研究发现，70%的PD患者唾液分泌异常，而对照组为6%［9］。流涎的确切机制仍知之甚少，一般来说，可能是由于唾液分泌过多或有吞咽功能障碍者难以从口腔中清除唾液或两者兼而有之［10］。目前研究表明，PD患者的流涎不是由于唾液分泌过多，而是由于吞咽不频繁或吞咽障碍所致，某些PD患者的屈颈姿势可能导致唾液流出口腔。也有研究推测流涎可能是由于自主神经功能障碍引起的唾液分泌过多，但进一步的唾液测量显示，PD患者的唾液分泌实际上比非PD患者减少。因此，人们转而认为可能的病因是吞咽能力下降，从而干扰唾液的清除［11］。唾液的清除依赖于足够的肌肉协调启动吞咽反射。吞咽分为3 个阶段：口腔期、咽期和食管期，口腔期受自主控制，后两期受非自主控制。唾液刺激试验研究表明，PD 患者的刺激唾液分泌随着疾病的严重程度而减少，认为即使PD 患者临床上未出现吞咽困难，其吞咽功能仍可能受损。＞60%的PD 患者在改良吞钡（modified barium swallow，MBS）试验或荧光透视检查中有异常发现，见于许多早期PD 患者［12］。UMEMOTO等［13］对PD患者定量视频透视图像进行评估，以证明口腔期是否随着PD 的进展而恶化，结果表明轻度至中度（Hoehn-YahrⅡ期和Ⅲ期）PD患者的最大舌压显著高于晚期（Hoehn-Yahr IV 期和V 期）PD 患者，口咽转运时间显著缩短。此外，口咽肌肉运动速度与由此产生的转运时间之间存在显著的负相关，这强化了口咽转运受损和吞咽频率降低导致口腔相位恶化的假设。其他研究［14］表明，流涎与UPDRS 运动评分较高、运动功能丧失和PD 进展相关，表明流涎可能是由口咽运动迟缓和无法清除唾液分泌物共同导致PD 患者唾液过度聚集。关于多巴胺能治疗是否会影响唾液分泌存在争议，研究发现左旋多巴治疗与唾液分泌减少有关，而另一项研究报告服用左旋多巴的患者唾液流量增加［15］。新发未经治疗的PD 患者的唾液流速与接受治疗的患者相似，深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）对PD患者唾液分泌的影响不明，有报道某些患者在DBS后出现唾液增多，但多数研究对PD患者DBS后唾液变化缺乏深入研究，需进一步研究来阐明多巴胺能治疗和神经刺激对流涎的作用［16］。

3 帕金森病患者流涎的评估

评估唾液流量和容量的方法包括唾液收集、吸痰、腮腺导管法、基于患者的吞咽计数或在患者口腔放置棉球、棉垫或海绵，但这些客观测试通常过于耗时，无法在临床常规应用。便于管理的临床评定量表对神经科医生记录流涎的严重程度和治疗反应更有用，目前用于评估PD患者流涎严重程度的量表包括流涎严重程度和频率量表（drooling severity and frequency scale，DSFS）、流涎分级量表、统一帕金森病评定量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）第6 项 和PD 流 涎 临 床 量 表（sialorrhea clinical scale for Parkinson’s disease，SCS-PD），这些量表各有自己的优缺点［17］。DSFS 是对流涎的半定量评估，最初用于儿童流涎的评估，并在PD 患者中进行研究。严重程度按5分制评定，频率按4分制评定。尽管该量表广泛使用，但尚未证实该量表与唾液分泌客观指标之间的相关性。MARKS 等［18］开发一种流涎评定量表，用于评估PD 患者的流涎，根据患者流涎严重程度分为0～3 分：分别在坐位、卧位、站立、说话或进食时评定。遗憾的是，尽管该量表是为PD 患者开发的，但尚未进行临床验证。UPDRS是目前最常用的PD 运动障碍和残疾评估量表，UPDRS 第6 项涉及PD 患者的唾液分泌。许多关于流涎治疗的研究均使用该量表评价治疗反应。虽然该量表易于管理，可靠性较高，但对流涎的频率测量或流涎对患者日常生活或社会功能影响的关联性不足［19］。SCS-PD 是最近开发的，旨在解决缺乏有效工具评估PD中的流涎问题。SCS-PD包括7项问卷，评估流涎的严重程度和频率，以及社会和功能损害，已证明其具有良好的内部一致性和有效性，但需进一步评估［20］。

4 流涎的治疗

4.1 药物治疗口服药物通常是治疗流涎的主要方法，由于唾液分泌主要由副交感神经纤维介导，因此，阻断胆碱能毒蕈碱受体的抗胆碱能药物可能有助于治疗PD 的流涎。但这些药物效果不理想且有明显的不良反应，尤其老年PD 患者的耐受性较差，往往导致全身性不良反应，如视力模糊、便秘、尿潴留、心动过速和精神错乱［21］。抗胆碱能药物通过阻断胆碱能受体发挥作用，通过抑制胆碱能副交感神经和节后交感神经活动从而减少唾液的生成。唾液分泌减少可减轻口咽运动迟缓患者的负担，但这些药物并非仅针对毒蕈碱受体，因此可能导致多器官不良反应，尤其是对神经退行性疾病患者［22］。

盐酸苯海索（安坦）是一种抗胆碱能药物，常用于PD患者的震颤。口腔干燥是服用这种药物的PD患者极为常见的不良反应，但尚无安坦治疗PD患者流涎的研究报道［23］。格隆溴铵是研究最多的用于治疗流涎的抗胆碱能药物，对中枢神经系统影响最小，而且对唾液分泌和汗腺活动发挥最大作用，因此作为首选药物。一种称为Cuvposa 的格隆溴铵的新制剂已得到美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，用于治疗3～16 岁儿童的长期严重流涎，由于其不能透过血-脑屏障，从而大大减少了中枢神经系统的不良反应。一项研究发现，使用格隆溴铵治疗的PD患者的流涎评分平均从4.6 分减少到3.8 分，且无明显不良反应［24］。其他研究发现，由于PD患者通常有一定程度的自主神经功能障碍，因此对抗胆碱能药普遍耐受性差。此外，鉴于PD患者多为老年人，且与该病相关的认知障碍共病，患者更容易出现抗胆碱能药的认知不良反应。也有对PD 和神经退行性变流涎患者舌下含化阿托品的研究报道，发现自我报告的流涎严重程度和唾液分泌量均显著降低［25］。FOX等［26］的一项异丙托溴铵治疗PD流涎的双盲随机安慰剂对照研究显示，与对照组相比，患者UPDRS评分显著改善，无明显不良反应，但唾液分泌量没有显著减少，流涎的严重程度或频率无明显差异。

PD患者使用α2肾上腺素能受体拮抗剂如育亨宾和氯氮平可引起流涎，刺激α2肾上腺素能受体可使流涎改善。一项研究发现，可乐宁能改善PD患者的流涎，胍法辛可减少氯氮平引起的流涎，但尚未尝试用于PD 流涎的治疗。最近报道，莫达非尼（100 mg/d）对PD患者的流涎有益，由于莫达非尼是一种α1受体激动剂，唾液的减少可能与吞咽困难有关，而不是唾液过多，但需要进一步评估［27-28］。

4.2 肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素也称肉毒素，是由德国KERNER 博士在1820 年于变质香肠中发现的肉毒杆菌产生的毒素，20 世纪80 年代用于临床。肉毒素由神经毒素和无毒成分组成，神经毒素由一条轻链（相对分子质量50 000）和一条重链（相对分子质量100 000）组成，通过二硫键连接。无毒蛋白质由血凝素复合物和非血凝素蛋白质组成。肉毒杆菌神经毒素有7 种不同的血清型（A、B、C、D、E、F、G），所有血清型都能通过阻断突触前神经元-肌肉接头处乙酰胆碱的释放干扰神经传递。

肉毒素在治疗流涎方面具有A级证据，肉毒素A和B均已用于治疗流涎，且与对照治疗相比，不良反应较少。将肉毒素局部注射至唾液腺，可以减少唾液产生，并限制全身不良反应的风险。PAL等［29］首次使用A 型肉毒素发现唾液减少显著，患者主观症状改善66%。表明B型肉毒素在治疗流涎方面具有类似的疗效，并成为FDA 批准肉毒素治疗流涎的疗法。目前有3 种A 型肉毒素：Incobotulinumtoxin A（西马，德国）、OnabotulinumtoxinA（保妥适，美国）、AbobotulinumtoxinA（吉适，法国）和一种B型肉毒素：RimabotulinumtoxinB（Myobloc，美国），每种类型有不同作用方式和不同的适应证，且药物的复杂度、纯度、效力、剂量和免疫原性都不同。

西马是唯一被FDA批准用于治疗流涎的A型肉毒素，也被批准用于治疗颈部肌张力障碍、上肢痉挛和眼睑痉挛，是唯一在室温下以冻干形式稳定存在4 a 的肉毒杆菌产品，不含任何复合物蛋白，只由活性神经毒素组成。动物研究证实西马不会导致血清中和抗体的产生，可能与其不含无毒副蛋白（nontoxic accessory protein，NAPs）有关。在一项大规模前瞻性、随机、安慰剂对照多中心Ⅲ期试验中，观察安慰剂组、75 U毒素组100 U毒素组的PD、非典型PD、咳嗽变异性哮喘（Cough Variant Asthma，CVA）或创伤性脑损伤（Traumatic brain injury ，TBI）患者流涎情况，主要终点是4周时无刺激唾液流速的变化，发现100 U组流涎改善最明显，且疗效持续16周以上［30］。Myobloc 也被用于批准治疗长期流涎和颈部肌张力障碍，能有效控制流涎，对胆碱能自主神经元包括节后毒蕈碱受体，如M3的亲和力较强。此外，在接受Myobloc 治疗的颈部肌张力障碍患者，口干的发生率相对较高。一项随机对照研究［31］发现，注射Myobloc（2 500 U和3 500 U）的PD、ALS和CVA患者与对照组相比流涎明显减少。3 500 U 组在注射后1 周内即可看到治疗效果，并持续11～15 周，主要不良反应包括口干、吞咽困难和龋齿。研究表明Myobloc能有效减少唾液分泌，安全且耐受性好。保妥适适用于慢性偏头痛、上肢痉挛、颈部肌张力障碍、严重腋窝多汗、眼睑痉挛、斜视、皱眉纹、外眦线和膀胱过度活动。保妥适可引起一定程度的抗体诱导治疗失败，在颈部肌张力障碍患者治疗失败达17%。流涎症状改善显著，不良反应很小，但目前还缺乏大样本临床研究以评估保适妥疗效的证据。吉适适用于颈部肌张力障碍、去皱纹、成人上肢痉挛和儿童肢体痉挛，疗效与Myobloc 相当，其安全性和耐受性好，是有效治疗流涎的药物，但需进一步临床研究证实。

4.3 非药物治疗目前有多种非药理学方法治疗流涎，但很少用于PD患者。嚼口香糖可能会提供短暂的改善。作为一种运动或触觉提示，让患者更频繁地吞咽，但并不适用于所有患者。一项对PD患者的矫正治疗报道，让患者有意识地定期做吞咽动作，1～3 个月时流涎症状有所改善［32］。某些其他干预治疗包括口腔运动疗法和口腔面部调节疗法对控制流涎也有某些效果，但更适用于口腔技能差或口周肌张力低的神经损伤儿童。由于口干是头颈部癌症放射公认的不良反应，因此认为放射治疗是治疗PD患者流涎的一种可能方法，据报道有效率达64%，但对PD患者的个体反应还不清楚［33］。由于放疗有诱发肿瘤的潜在风险，随后的报道仅限于ALS人群［34］。此外，流涎的外科治疗包括神经切除术、涎腺切除、涎管结扎和涎管移位。鼓索神经切断能减少唾液分泌速度，但有味觉和听力的风险。导管结扎、导管移位和腺体切除术可以单独或联合进行，但主要用于神经受损的儿童及其他方法治疗无效的严重流涎患者，其比药物或肉毒素更具侵袭性，潜在的并发症，如口干、龋齿和吸入性肺炎的风险更高。

5 结论

流涎是PD的常见症状，80%的PD患者受流涎的影响。但对这一问题研究的数量和范围有限，患者既痛苦又具有挑战性，常导致社会孤立、尴尬、抑郁、皮肤感染和吸入性肺炎等。医生、患者和家庭对流涎认识不足、对待不足，虽然目前认识到PD 患者的流涎可能是由于吞咽频率过少而不是唾液分泌过多，但对吞咽困难和异常姿势的相对作用缺乏了解。缺乏公认的方法评估和定量PD 患者的流涎也阻碍了流涎的临床研究，已开发的许多量表尚未在PD人群进行评估。

关于口服药物和外科治疗的对照试验较少，肉毒素在PD流涎治疗中的作用更为明确，但许多问题仍未解决，包括肉毒素的最佳剂量或血清型、腺体部位和注射技术（超声引导与盲法）。目前，尚未确定每种治疗方法的长期安全性和不良反应。