脑小血管病总负荷与急性脑梗死患者早期神经功能恶化的相关性

苏春贺 王 铭 周东杨 奚 志 张 续 杨霄鹏 白宏英

郑州大学第二附属医院，河南 郑州 450003

脑小血管疾病（cerebral small-vessel disease，CSVD）在人群中普遍存在，在老年人中尤为常见。CSVD可引起多种病变，如卒中、认知功能减退、阿尔茨海默病、运动障碍等，可通过CT 或MRI 扫描检查。脑小血管病（small vessel disease，SVD）在MRI上的影像学特征包括腔隙、白质高信号（white matter hyperintensity，WMH） 、脑 微 出 血（cerebral microbleeds，CMBs）和扩大的血管周间隙（enlarged perivascular space，EPVS）［1］。CSVD 的影像标志物经常同时出现或相继出现，可因SVD病变增加而加剧，进一步导致大脑皮质或脑干继发性变性，因此CSVD应被视为全脑疾病［2］。与单独的生物标志物相比，引入CSVD 负荷总评分可以更好地估算脑部损伤程度。相关报道显示，CSVD负荷总评分被认为是卒中的不良预后指标［3］，早期神经功能恶化（early neurologic deterioration，END）作为缺血性脑卒中患者预后不良的主要因素之一，给患者及其家庭带来巨大的负担。因此，通过积极探索急性脑梗死END 的影响因素以及CSVD 与急性脑梗死END 的关系，了解影响功能预后的因素在卒中患者临床管理中非常有价值，并可能有助于指导康复策略以改善预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2018-07-01—2021-03-31 郑州大学第二附属医院神经内科脑梗死患者150例，按照是否发生END分为非END组（82例）和END组（68例）。END的定义为入院后7 d内美国国立卫生研究院 卒 中 量 表［4］（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）≥2 分。纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》［5］关于急性脑梗死的诊断标准，并经头颅CT 或MRI 证实；（2）发病时间<24 h；（3）年龄>18岁。排除标准：（1）脑出血、蛛网膜下腔出血、短暂性脑缺血发作患者；（2）有任何中枢神经系统疾病史者，如帕金森病、脑积水或痴呆；（3）合并重要器官、脏器衰竭者；（4）接受溶栓或血管内治疗者；（5）临床资料不完整者。

1.2 临床基线资料收集入组患者的基本资料：年龄、性别、吸烟史、饮酒史、既往病史（高血压、糖尿病、冠心病）；临床指标：次日检验指标［空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸（Hcy）］及入院时NIHSS评分。

1.3 影像学资料患者入院后行头颅MRI 检查，采用德国西门子Skyra 3.0T超导型磁共振仪，扫描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR 成像、DWI 及SWI。脑小血管总负担评分：（1）腔梗灶≥1 个，计1 分；（2）WMH Fazekas 评分严重程度得分为3（达到深白质的不规则高信号）和（或）深WMH Fazekas 得分为2 或3（融合高信号），计1 分；（3）中度至重度EPVS，即基底节EPVS≥11个，计1分；（4）存在微出血灶，计1分。累计上述得分即为CSVD 总负荷评分，范围0～4 分。评估由一名神经科医师和一名不了解本研究的影像医师进行，如有分歧或意见不统一，由两人协商确定。

1.4 统计学方法运用SPSS 26.0 软件进行数据分析。计量资料符合正态分布，用均数±标准差（±s）表示，组间比较用两独立样本t 检验；不符合正态分布，用M（Q1，Q3）表示，组间比较用Mann-Whitney U检验。计数资料用率（%）表示，组间比较用卡方检验。将单因素分析中差异有统计学意义的变量进行多因素Logistic回归分析，从而筛选出END的独立危险因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组基础资料比较非END 组与END 组比较，年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、冠心病史、血脂四项比较差异无统计学意义（P>0.05）。END 组空腹血糖、Hcy、NIHSS 评分均高于非END组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 2组一般临床资料对比Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

2.2 2 组CSVD 影像学特征比较2 组患者腔隙性梗死、CMBs 比较差异无统计学意义（P>0.05），END组WHM、EPVS 及CSVD 总负荷评分高于非END 组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 多因素Logistic回归分析以发生END为因变量，以空腹血糖、Hcy、NIHSS评分、CSVD总负荷评分为自变量，进行发生END 的多因素Logistic 回归分析，结果提示，Hcy、NIHSS评分、CSVD总负荷评分为发生END 的危险因素，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 END发生的危险因素Logistic回归分析Table 3 Logistic regression analysis of risk factors for END

3 讨论

急性缺血性脑卒中是中国居民死亡和发病的主要原因。在中国，每年约有200万人患卒中。卒中相关残疾和死亡的后果在个人和社会层面都具有重大意义，急性脑梗死后神经功能的恶化加剧了不良后果［6］。END是卒中后3个月和1 a不良预后的独立预测因子［7］。因此，END的研究可能有助于改善卒中患者预后，其中，在缺血性脑卒中患者的MRI上经常观察到脑小血管疾病。越来越多的证据表明，CSVD与卒中的发生、复发和血管性认知障碍有关［8］。此外，CSVD 预示着缺血性脑卒中的不良功能预后［9］。因此，研究急性脑梗死END 与CSVD 之间的关系具有重要意义。

本研究中急性脑梗死患者年龄、性别、生活习惯、既往病史等与END 发生差异无统计学意义。年龄、性别通常不是END的重要危险因素，尽管在一些研究中年龄被认为是END 的危险因素［10］，但此次研究尚未发现。单因素分析中入院空腹血糖对END的发生差异有统计学意义。入组患者中约1/3 的脑卒中患者入院时出现高血糖，与缺血性脑卒中不良结局相关，高血糖的有害作用归因于厌氧性糖酵解继发的组织酸中毒、乳酸性酸中毒、自由基的产生、血-脑屏障的破坏、脑水肿的发展以及出血性转化的风险增加［11］。血糖可能是卒中更严重的标志［12］。目前尚不清楚急性脑卒中患者高血糖的治疗是否对患者预后有益。近期KWON 等［13］发现，同型半胱氨酸水平升高与END 显著相关，同时同型半胱氨酸水平对急性脑卒中患者的预后有预测价值，与本研究结论基本一致。入院初始NIHSS评分是END发生的独立危险因素，在其他研究中也发现类似的预测因素［14］，通常使用NIHSS初始评分评估脑卒中后神经功能缺损的基线［15］，与END 的发病有关。本研究结果与之前的研究结果一致。

CSVD是一种主要影响老年人的常见神经系统疾病，主要影像特征由腔隙、CMBs、WMH、EPVS 组成。CSVD影像标志通常同时出现在单个患者中。因此，CSVD 标志的累积效应值得关注，一个简单的CSVD总评分已经提出和验证，并由其反映全脑的损伤程度［16］。目前CSVD 各个影像特征对END 影响争论不一，其相互作用值得进一步探讨。GIWA等［17］研究发现，腔隙性梗死的一个重要病理机制是内皮功能障碍，导致受影响血管的血管收缩、炎症和增殖。腔隙性梗死患者的内皮细胞激活的循环标志物，即细胞间黏附分子-1（ICAM）、血栓调节蛋白和IL-6升高，各种炎症因子可能进一步加重脑血管损伤［18］，因此，其可能与缺血性脑卒中的预后有关。本研究发现，END 组WHM 高于非END 组。KANG 等［19］的系统评价和荟萃分析得出，脑白质高信号预示着卒中、痴呆和死亡的风险增加。因此，当脑白质高信号被确定为诊断研究的一部分时，脑血管事件的风险增加，并支持将其用作研究中的中间标志物，与本研究结果大致相同。研究表明，更多的EPVS与痴呆或认知功能恶化或高血压的风险增加有关，对早期神经功能恶化起预测作用［20］，与本研究结果大致相同。VERNOOIJ等［21］报道，大叶部位的CMBs会导致卒中死亡的风险增加，而其他位置会导致心血管死亡的负担更大，多个CMBs的发生与所有卒中类型的较高风险比率相关，CMBs的存在可用于评估卒中患者的预后。

急性缺血性脑卒中后将CSVD 总负担和早期神经功能恶化联系起来的发病机制尚不完全清楚，可能涉及各种机制。但CSVD总负担表示小血管损伤，慢性积累导致的脑部神经功能下降，预先存在的CSVD 导致脑组织易感性的增加。关于急性脑梗死患者CSVD 总负荷对长期预后结局的影响多数报道存在预测价值，但对短期的神经功能恶化相关研究尚存在不完善。

本研究存在一些局限性，首先，单中心、回顾性研究导致选择偏倚，既往研究较少，循证医学证据较少。其次，接受过溶栓或血管内治疗的患者被排除，这种选择上的偏倚可能对结果产生一定的影响。最后，根据Fazekas 评分进行的定性评估不如根据WHM 的体积进行的定量评估精准［22］。尽管有这些限制，但本研究仍具有重要意义。

本研究表明，急性缺血性脑卒中患者CSVD总负担与早期神经功能恶化关系密切，在预测功能结局方面优于单独的CSVD影像标志。基于MRI的CSVD总负担评估可能有助于早期识别功能转归不良的患者。建议医护人员通过识别有较高神经功能恶化后果风险的患者，利用CSVD 总负担知识提供更好、更个性化的防治措施。