新型冠状病毒感染诊治进展

景 雪，杨兴祥,2Δ

(1.成都医学院临床医学院，四川 成都 610500；2.四川省医学科学院·四川省人民医院感染科，四川 成都 610072)

自2019年12月底，新型冠状病毒肺炎在全球开始流行。截至2021年10月27日。全球累计报告确诊病例2.4亿例，死亡超过490万例，截至2021年10月25日，全球疫苗接种已超过66亿剂次[1]。本文结合相关文献，对新型冠状病毒诊治进展及未来展望作一综述，以期对临床诊疗和防控提供参考。

1 流行现状

新型冠状病毒(Coronavirus disease 2019,COVID-19)不断进化和变异，一些国家出现了传播力更强、传播速度更快的变异毒株，根据不同变异毒株传播力、致病力的不同将其分为“值得关注的变异株(Variants of Concern，VOC)”和“感兴趣的变异株(Variants of Interest，VOI)”。其中有5种VOC，分别为首次发现于英国的Alpha变异株、南非的Beta变异株、巴西的Gamma变异株、印度的Delta变异株以及最新发现的Omicron 变异株[2]。

Delta变异株首次发现于2020年10月。研究发现，Delta病毒感染者体内的病毒载量、传播速度均高于新冠病毒其他变异株，病毒清除所需时间较其他变异株长[3],因此，感染Delta变异株的COVID-19患者临床症状较其他变异株更为严重，发生突破性感染的概率也较其他变异株高。目前已知的是Delta变异株的传播能力比英国Alpha变异株高40%，且感染Delta变异株的患者住院风险比Alpha变异株高2倍[3]。更有研究[4]指出, Delta病毒感染者体内对中和抗体的抵抗性较其他变异株强，这使得感染者再次感染的风险比其他变异株更高。

Omicron 变异株是南非于2021年11月9日首次确认， 11月24日向世界卫生组织报告，该变异株刺突蛋白上有32个变异点，比Delta变异株多1倍，病毒载量是Delta变异株8～16倍，且再感染的风险较其他VOC增加，目前已取代Delta变异株成为南非新型冠状病毒流行株[2]。目前推测Omicron 变异株可能是长期存在于免疫功能缺陷的患者体内，不断进化形成了新的变种。但该变异株的传染性、致病力以及免疫逃逸等特性还需要更多的数据支持。

2 诊断

新型冠状病毒的检测主要包括核酸检测和血清学抗体检测。疫苗接种工作的开展使得抗体检测的意义降低。目前，核酸检测阳性依然是诊断新型冠状病毒感染的金标准。新型冠状病毒核酸检测针对的主要是ORF1ab，N，E基因，而大部分新冠病毒变异株的变异位点位于其刺突蛋白上，因此，目前大多数的核酸检测仍可用于诊断感染新冠病毒变异株的患者，包括Omicron 变异株[2]。

3 治疗进展

新型冠状病毒感染尚无特效抗病毒药物，临床上多以控制基础疾病诊疗、对症、支持、免疫治疗、适当给予抗病毒治疗、中医中药等综合治疗为主。

3.1 抗病毒药物瑞德西韦(Remdesivir)最早用于治疗埃博拉病毒，随后发现它对SARS和MERS等多种冠状病毒感染有效，在此次疫情初期，美国对部分COVID-19患者使用该药后发现患者恢复时间可缩短，随后便对瑞德西韦开展临床研究，美国于2020年8月公布III其临床实验研究结果( NCT04292730)显示与标准治疗效果相比，接受5天瑞德西韦治疗的患者效果优于接受10天治疗的患者[5]。有研究[6]对瑞德西韦的疗程和剂量进行临床实验发现在疾病的早期阶段，尤其是在5天内给予瑞德西韦治疗且剂量小于200 mg/d，是能够保证用药安全性的。美国COVID-19治疗指南小组[7]指出推荐优先使用瑞德西韦，而不建议使用洛匹那韦/利托那韦以及其他的艾滋病毒蛋白酶抑制剂。

莫纳匹拉韦(Molnupiravir)是一种核苷类似物，与瑞德西韦作用机制不同之处在于其主要是在病毒复制过程中过度突变，产生有缺陷的RNA片段，间接抑制病毒复制[8]。瑞德西韦是静脉制剂，莫纳匹拉韦是一种口服的抗病毒药物，目前正处于III期临床阶段。2021年10月1日，默沙东公司联合Ridgeback公司宣布[9], 在出现新冠症状5天内服用该药物的轻中度新冠患者与服用安慰剂的患者相比，住院率和死亡率可减少50%,且该药物还被证明对所有新冠病毒变异株有效，包括Delta病毒，但对新的Omicron 变异病毒缺乏临床研究数据。

马赛替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，Drayman等[10]通过对近2000种临床药物进行筛选发现，马赛替尼能显著抑制SARS-CoV-2中3CLpro蛋白酶的活性，在动物模型中也发现马赛替尼能显著减少感染SARS-CoV-2的小鼠中的病毒载量，推测马赛替尼用于治疗COVID-19可能有一定效果。目前，马赛替尼用于治疗COVID-19患者的两项II期临床实验即将开展(NCT04622865、NCT05047783)，可持续关注后续的研究结果。

PAXLOVID是一种新型抗新型抗冠状病毒口服药物，由PF-07321332和利托那韦(Ritonavir)两种成分组成，主要作用于SARS-CoV-2的主蛋白酶即3CLpro蛋白酶，其中PF-07321332主要是阻断3CLpro蛋白酶活性，抑制病毒复制[11]，而利托那韦能抑制CYP3A4酶的活性[12]，从而延缓PF-07321332的代谢，使其在体内维持较长时间的高浓度，增强抗病毒疗效。辉瑞公司于2021年11月5日公布其2/3期中期分析结果显示PAXLOVID作为一种新型口服抗病毒药物，能将COVID-19患者的住院风险或死亡风险降低89%[13]。

3.2 免疫疗法恢复期血浆中含有的中和抗体对新冠肺炎的治疗有较好的效果。目前，基于新冠病毒中和抗体的药物研发工作也逐渐开展，多种抗体样药物已进入临床试验阶段，如SCTA01、MW33、HLX70等，其中埃特司韦(Etesevimab)单抗和巴尼韦(Bamlanivimab)单抗联合疗法III期临床数据显示能使新冠肺炎患者由轻症转为重症的风险降低70%，死亡率能降低100%，并已获得美国食品药物管理局和欧洲药品管理局的药物紧急使用授权[14]。而BRII-196和BRII-198的active-2的III期临床数据显示该联合疗法用于容易向重症进展的COVID-19时，可使其住院风险和死亡风险降低约80%，并于2021年10月向美国食品药物管理局提交紧急使用授权申请[15]。

3.3 抗炎治疗糖皮质激素主要通过作用于免疫反应的各个时期从而达到抑制炎症反应的作用。Lu等[16]的Meta分析显示短期使用糖皮质激素治疗可能会缓解肺部炎症、改善机械通气状态，但它并不能降低患者的病死率和缩短住院时间。Horby等[17]研究发现吸氧或机械通气的新冠肺炎患者使用地塞米松后能降低其28天死亡率。美国COVID-19治疗指南小组[7]指出对于需要氧疗的新冠肺炎患者可建议使用地塞米松。

白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)是COVID-19患者预后不良的危险因素，因此IL-6被认为是重型及危重型COVID-19患者的潜在治疗靶点。一项包含10930例患者的Meta分析[18]显示，与接受常规治疗患者的预估死亡率为25%相比，接受IL-6受体拮抗剂的患者在28天内的预估死亡风险为22%，更值得关注的是，同时接受IL-6受体拮抗剂和皮质类固醇药物治疗的患者28天内的预估死亡风险为21%。世界卫生组织于2021年7月6日宣布将IL-6受体拮抗剂托珠单抗(tocilizumab)和沙利姆单抗(sarilumab)纳入COVID-19患者可使用药物名单中，并建议重型及危重型患者使用[19]。

4 疫苗研究进展

世界卫生组织批准了8款可供紧急使用的新冠疫苗，分别为辉瑞/生物科技疫苗(Pfizer/BioNTech)、阿斯利康/牛津疫苗(AstraZeneca/Oxford)、阿斯利康(欧盟)疫苗(Astra Zeneca EU)、强生疫苗(Janssen)、莫德纳疫苗(Moderna)、科兴疫苗(CoronaVac)、国药集团疫苗(BBIP)和巴拉特生物技术公司疫苗(Bharat Biotech)。2021年9月10日，美国疾病预防控制中心公布了一份最新疫苗保护效力证据[20],报告中指出在完整接种新冠疫苗后，新型冠状病毒感染率可降低4倍，住院率可降低10倍，病死率可降低11倍，且接种疫苗对预防Delta变异株的感染也有保护作用。目前新型冠状病毒疫苗种类主要包括病毒灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗和核酸疫苗。

4.1 病毒灭活疫苗我国国内广泛接种的新型冠状病毒疫苗是病毒灭活疫苗，它技术成熟，安全行高，不良反应小。目前以BBIBP-CorV为主，该疫苗的保护效力约79%[21]。CoronaVac也是一种常用的灭活疫苗，其III期临床数据显示其在土耳其的保护效力为91%[22]。

4.2 腺病毒载体疫苗Ad5nCoV目前已被证实对绝大多数SARS-CoV-2变异株能产生较好的免疫应答，其III期临床实验结果显示[23]，单针接种Ad5nCoV疫苗后，对新冠肺炎总体的保护效力为74.8%，对重症的保护效力为可达到100%。最新研究[24]表明,6～17岁的儿童和青少年减量(0.3 ml，18岁及以上人群剂量为0.5 ml)接种一剂Ad5nCoV疫苗即可产生显著高于成年人的IgG抗体和中和抗体，且安全性与耐药性良好。Ad26.CoV2.s疫苗的III期临床数据显示单剂量接种后能有效预防中重度新冠肺炎的发生，对Beta变异株也有52%～81.7%的效果[25]。

4.3 重组蛋白疫苗智飞生物于2021年8月公布重组蛋白疫苗III期关键数据显示ZF2001对新冠病毒的总体保护效力为82%，其中对Alpha变异保护效力为92%，Delta为78%，对重症及死亡病例保护效力为100% ,且在第二针和第三针间隔时间较长者对新冠病毒的保护效力更好[26]。2021年9月22日，SCB-2019作为重组蛋白新冠病毒候选疫苗在全球关键性的II/III期临床实验中成功达标，数据显示其对全部新冠肺炎毒株的总体保护效力为67%，对Delta变异株引起的任何严重程度新冠肺炎的保护效力为78.7%[27]。

4.4 核酸疫苗核酸疫苗主要包括DNA疫苗和mRNA疫苗。在2021年9月印度批准了一种无需针头注射的疫苗：ZyCoV-D，作为全球首个用于人类的DNA疫苗，其对有症状的新冠肺炎患者的保护率为67%[28]。目前已获准紧急使用的mRNA疫苗有两种，即辉瑞/BinNTech的疫苗和Moderna公司的疫苗，前者的疫苗保护率可达95%，后者可达94%[21]。耶鲁大学研究团队近日发表了一篇研究[29]证实目前现有的两种mRNA疫苗可以预防十几种新型冠状病毒变异株，包括Delta变异株。

5 小结及展望

新型冠状病毒仍在全世界范围广泛传播，变异毒株也在不断出现，对全球公共卫生健康造成了极大的威胁。采取有效的防控措施，落实传染病“四早”原则是重要防控措施。目前，新冠肺炎尚无特效药，迫切需要在既往冠状病毒治疗经验的基础上加快针对新型冠状病毒药物的研发，尤其是针对新型冠状病毒的多个抗病毒靶点的新药研发，如ACE2、3CLpro蛋白酶、RNA聚合酶抑制剂等靶点，让新型冠状病毒肺炎变得有药可治。其次，需对SARS-CoV-2及其变异株开展持续监测并分析其生物学特性，警惕新冠病毒及其变异株引起的突破性感染，尤其密切关注近期出现的Omicron变异株，监测现有疫苗及治疗方法对变异株的疗效。最后，注重疫苗的研发及保护作用的监测，由于新型冠状病毒变异毒株不断出现，现有疫苗不能完全覆盖所有变异株，因此需要开发针对不同位点的疫苗，结合当下疫情对疫苗体系进行调整。新冠疫苗是目前预防新冠病毒感染的有效措施，虽然疫苗的广泛接种降低了COVID-19重症率和死亡率，但仍有再次感染的风险。目前，全国各地逐渐开展“第三针”疫苗，需监测疫苗的保护作用、持续时间、不良反应等以及对现有疫苗针对变异株保护作用进行评估，尤其是Omicron变异株，为后续的疫苗研发及接种提供参考。中和抗体药物研发是目前热点之一，主要针对S蛋白的IgG亚型，而针对IgA、IgM的中和抗体以及其他形式的抗体药物也在紧急研发中，因此，关注新型冠状病毒药物研发及疫苗进展，为COVID-19的治疗和预防提供更多的选择。