斑点追踪成像技术评估类风湿关节炎左心室功能不全的现状及进展

2022-12-07尹立雪

实用医院临床杂志 2022年2期

任梅，雷菊，尹立雪,2△

(1.川北医学院，四川南充 637000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院心血管超声与心功能科，四川成都 610072)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种临床上常见的慢性自身免疫性疾病。以女性多发，影响全球1%～3%的人群[1]。主要累及关节滑膜，并逐渐导致关节骨质破坏。严重者可造成不可逆骨骼畸形和功能丧失，影响工作和生活质量[2]。该病也常累及关节外其它器官和系统，如血管、心脏、肺脏、皮肤等。其中以心血管系统受累较为常见。研究显示心血管疾病是RA患者最常见的死亡原因[1, 3, 4]，占所有RA患者死亡原因的32%～40%[3, 4]。超声心动图可定量评价心脏整体或局部心肌功能，通过M型超声或双平面Simpson法估算左心室射血分数(left ventricularejection fraction, LVEF)是临床上最常用的无创性评估心功能的指标，但国内外研究显示部分RA患者早期临床心血管症状不明显，LVEF可能处于正常值范围内。提示采用传统超声心动图技术较难准确和敏感地评估RA患者左心室功能早期异常改变。超声斑点追踪成像技术(speckletracking imaging, STI)是近年来逐步发展起来可用于定量评估心肌功能损伤的一种全新成像技术。应用该项技术能够早期、精准地评估心肌功能损伤并及时临床干预，有助于减少RA患者心血管不良事件的发生，从而改善预后。本文综述应用STI评估RA患者左心室功能不全的研究现状和研究进展，以进一步推动该项技术在RA患者心血管早期损伤检测中的应用。

1 RA心血管损伤的病理生理学改变及机制

RA心血管系统损伤主要表现为动脉粥样硬化和心功能不全。其病理生理学机制目前尚不明确，既往研究已经提出的可能机制有：①慢性炎症：RA患者的滑膜组织通过分泌淋巴细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞，释放细胞因子促使慢性炎症形成。循环中的促炎细胞因子浓度升高可诱导氧化应激和内皮细胞活化，活化的内皮细胞可加速单核细胞浸润心肌，分泌转化生长因子-β，促使成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，加速胶原沉积于心肌间质中，加上氧化应激的作用引起心肌细胞肥大及心肌纤维化，心肌细胞Ca2+信号传导受损，最终导致心肌收缩以及舒张功能障碍[5, 6]。②自身抗体和疾病活动：类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、C反应蛋白、血沉以及白细胞计数增加等与心血管疾病风险增加相关[7]。③合并传统危险因素：吸烟、高血压、糖尿病及血脂异常等。传统心血管疾病危险因素与内皮功能的关系可能比RA相关炎症因子更密切[8]。

慢性自身免疫性炎症是RA患者心血管系统损伤的主要机制，但也不能忽略疾病活动和传统心血管危险因素的作用，以上因素综合作用导致RA患者的心血管疾病发生发展。对具有心血管病危险因素的高危患者更应进行早期识别和治疗干预，以改善RA患者预后并降低心血管疾病发生率和死亡率。

2 STI的原理及特点

STI原理为利用入射超声波与心肌组织之间发生反射、散射、干扰等现象在超声图像上形成多个像素组成的特征性斑点回声，通过追踪“斑点”回声的时间和空间运动轨迹，从而获得心肌组织的运动信息。与组织多普勒相比，STI具有无角度依赖性、相对不受邻近组织牵拉影响的优点。三维斑点追踪成像技术(three-dimension speckletracking imaging, 3D-STI)跟踪多个体素形成的超声斑点回声，克服了二维斑点追踪成像技术(two-dimension speckletracking imaging, 2D-STI)平面斑点易丢失的缺陷，基于2D-STI基础上联合实时三维超声心动图在三维空间上追踪组织“斑点”回声的运动轨迹，不受心脏及周围结构的影响，能够更加精准地评估心肌整体运动、形变等心肌功能变化。

应变是心肌功能的一种本质属性，反映心肌在心动周期发生变形的能力。应用STI分析心室整体或局部心肌节段应变、应变率、扭转和解旋等，得到相应的应变参数，判断心肌功能受损情况，协助临床诊断与治疗潜在心肌损伤。STI通过追踪心肌纵向、径向、圆周三个方向的运动轨迹，以“牛眼图”显示测量值结果，对左心室心肌功能进行整体或节段性可视化量化评价。STI常用指标包括纵向应变(global longitudinal strain, GLS)、径向应变(global radial strain, GRS)、圆周应变(global circumferential strain, GCS)、收缩期应变率(systolic strain rate, SRs)、舒张早期应变率(early diastolic strain rate, SRe)、舒张晚期应变率(late diastolic strain rate, SRa)等。

3 2D-STI评估RA患者左心室收缩功能

Fine等[9]运用STI研究了87例RA患者和59例健康对照组整体及局部左心室收缩功能，研究结果表明RA患者组GLS值显著低于健康对照组，左心室心尖段、中间段及基底段各节段应变值亦均低于健康对照组。Midtbø等[10]研究结果显示活动期及缓解期RA患者的LVEF无明显降低，缓解期RA患者和对照组的GLS值无统计学差异，活动期RA患者的GLS值降低明显，尤以基底段和心尖段GLS值减低表现显著。Cioffi等[11]对209例无心脏病史的RA患者进行为期两年的前瞻性随访研究，结果显示RA患者组的GLS值、GLS联合GCS值降低的人数百分比与健康对照组相比具有统计学意义。两年随访研究显示应变值降低的RA患者心血管事件发生率高于应变值正常的RA患者，其中GLS联合GCS应变值降低的RA患者心血管事件发生率最高。以上研究表明RA患者的疾病病程、疾病活动度是影响患者左心室心肌功能损伤的原因，RA患者早期即可能出现左心室整体或局部收缩功能损伤，早期识别有可能降低RA患者的心血管事件发生率。丁茜等[12]研究表明RA患者组左心室GLS值降低而GRS值却增大，这一改变的可能原因为GLS值与心内膜下心肌收缩有关，心内膜下心肌对心肌纤维化的敏感程度较高，GRS值代偿性增加是心脏维持正常LVEF的一种自我调节。故可推断出RA首先影响左心室心肌的纵向运动，GLS值可作为评估收缩功能早期损伤的敏感指标。

正常情况下，左心室各节段心肌有节律地同步收缩，当左心室心肌不同步运动时，势必会影响其收缩功能。朱巧玲等[13]研究发现病程小于5年的RA患者和健康对照组的GLS、GCS值及左心室收缩同步性参数即纵向应变达峰时间标准差、环向应变达峰时间标准差无明显差异，病程大于5年的RA患者GLS、GCS值降低明显，纵向应变达峰时间标准差、环向应变达峰时间标准差延长显著，且随着病程延长这些差异表现更为明显。除此之外，RA患者的左心室整体收缩功能未表现出明显异常之前就已经存在心肌不同步运动。

以上研究表明部分常规超声心动图测定LVEF正常的RA患者左心室整体或局部心肌功能已有损伤。STI可以早期发现RA患者的左心室纵向、径向、圆周运动减弱及心肌收缩的不同步运动，协助临床诊断和治疗RA患者的早期心血管疾病。

4 3D-STI 评估RA患者左心室收缩功能

2D-STI量化评价左心室应变参数需要在不同的心动周期、使用不同的方法获取左心室的多个视图，没有确定的标准来判断它们的正确方向和位置。3D-STI克服了二维平面的空间局限性，可以在同一心动周期全方位追踪“斑点”回声的运动轨迹，同时在2D-STI基础上增加了新的应变参数，即面积应变(global area strain,GAS)参数，其结合纵向和周向应变的特点，反应心内膜面积随心动周期改变的程度。

张瑞芳等[14, 15]研究发现RA患者早期传统超声心动图测量的LVEF处于正常值范围内，左心室三维应变参数GLS、GRS、GCS及GAS与对照组相比显著降低。左心室GLS、GCS、GRS和GAS的曲线下面积分别为0.83、0.74、0.67和0.86，其中GAS曲线下面积最大，由此可见GAS评估左心室早期收缩功能受损敏感性相对较高。GAS可作为评估RA患者早期心功能损害的敏感指标，为临床提供可靠的帮助。

5 STI评估RA患者左心室舒张功能

研究显示RA患者病程早期即可能出现左心室舒张功能异常，病程长、炎症活动程度重及抗体滴度高的RA患者舒张功能受损更加明显[16, 17]。

丁茜等[17]研究结果显示RA患者左心室构形参数与健康对照组无统计学差异，RA患者二尖瓣口舒张晚期峰值血流速度(A峰)增大、二尖瓣口舒张早期峰值血流速度与舒张晚期峰值血流速度比值(E/A)降低，二尖瓣环舒张早期峰值运动速度(Em峰)降低、二尖瓣环舒张早期峰值运动速度与舒张晚期峰值运动速度比值(Em/Am)降低，左心室心肌各节段SRa明显增大。表明STI可以检测出RA患者左心室结构尚未出现明显改变之前的心室舒张功能的异常。相关性分析表明超声评估左心室舒张功能损伤的参数与年龄相关，应变率参数与年龄的相关性最小。说明STI可以一定程度地避免年龄对研究结果的影响，应变率参数可以更好地评价左心室舒张功能。

6 STI评价RA患者药物治疗疗效

6.1 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)抑制剂是RA疾病过程中重要的促炎细胞因子，体内TNF-α浓度增加可损害细胞内钙稳态、增加活性氧和一氧化氮的形成，抑制心肌收缩功能[18]。TNF-α抑制剂可以降低RA患者患心肌梗塞、中风以及重大心脏不良事件等的风险[19～21]，研究显示其可降低RA患者30%以上的心血管事件风险[20, 21]。

Ayyildiz等[22]纳入38例无心血管疾病的RA患者和30例对照组，其中20例接受TNF-α抑制剂英夫利西单抗治疗，18例接受泼尼松龙治疗，随访治疗180天后，结果显示接受英夫利西单抗治疗的RA患者治疗后左心室GLS和GRS均增加及左心室扭转角度趋向正常。Ay等[23]也观察到同样的结果，即英夫利西单抗治疗6个月后，RA患者的左心室GLS、GRS、SRs均有升高，心肌功能改善。而接受泼尼松龙治疗的患者均未观察到这种效果。Atzeni等[24]延长了治疗随访时间，结果仍显示接受TNF-α抑制剂药物治疗的RA患者的左心室GLS有显著增加。

6.2 白细胞介素(interleukin，IL)-1受体拮抗剂IL-1家族细胞因子(如IL-1α、1β和18)在RA患者中大量表达，促进白细胞激活和内皮细胞活化，介导全身炎症反应，导致血管损伤和心肌细胞纤维化。多项临床研究表明IL-1受体拮抗剂治疗可以改善RA患者的心血管结构和功能[25]。

Ikonomidis等[26]纳入46例RA患者，随机选取23例接受IL-1受体拮抗剂阿那白滞素、23例接受皮质类固醇治疗1个月，结果显示阿那白滞素治疗组二尖瓣口舒张早期峰值血流速度与二尖瓣环舒张早期峰值运动速度比值(E/Em)降低、GLS和SRs升高。表明阿那白滞素治疗后心肌形变的改善。皮质类固醇治疗后未观察到STI参数的统计学上的显著变化。说明阿那白滞素对RA患者左心室功能的急性有益作用。

在冠心病合并RA患者中，有研究显示IL-1受体拮抗剂可以改善心肌变形和冠状动脉血流储备。Ikonomidis等[27]研究显示接受阿那白滞素治疗后，冠心病合并RA的患者冠状动脉血流储备能力增加、GLS和GCS升高和扭转角度趋向正常化。安慰剂治疗后，未观察到显著变化。在伴有室壁运动异常的冠心病患者中，正常运动节段和低运动节段的GLS和SRs均显著升高，无运动节段的RA患者在阿那白滞素治疗后以及所有冠心病合并RA的患者在安慰剂治疗后GLS、SRs均变化不大。

6.3 IL-6受体拮抗剂我国一项多中心研究显示IL-6受体拮抗剂托珠单抗治疗后RA患者的疾病活动性评分、C反应蛋白及血脂水平降低和血压维持稳定[28]。Ikonomidis等[29]研究显示RA患者使用IL-6受体拮抗剂托珠单抗或IL-1受体拮抗剂阿那白滞素治疗后均表现为GLS升高和冠状动脉血流储备能力增加，而皮质类固醇治疗后未观察这些数值的变化。表明托珠单抗和阿那白滞素治疗均改善了RA患者心肌变形和内皮功能。另外，仅在托珠单抗治疗组的RA患者发现肱动脉血压降低，表明抑制IL-6更能改善RA患者的动脉僵硬度和血压。

综上所述，RA患者使用TNF抑制剂、IL-1或IL-6受体拮抗剂药物均可能逆转其心肌功能，STI可以识别RA患者在使用药物治疗前后以及不同药物治疗间对心肌功能的影响及改善情况，识别患者早期心肌形变的变化，协助临床用药和用药方案的调整。

7 局限性

STI用于评估RA患者左心室功能尚存在以下不足：①STI对图像质量的要求较高，需要清晰显示心室内膜结构。②操作者之间可能存在个体差异，仪器设备间亦可能存在差异，分析出的应变值可能有所不同。③目前尚无统一应变界定值指标来判断心肌功能的正常或异常，需要借助对照组作为参考评判，对照组的纳入排除标准需严格把控。④STI测量应变值具有负荷依赖性。负荷的增加可能影响左心室应变和应变率测量的准确性。压力负荷的增加应变值绝对值可能降低。容量负荷增加可能使左心室应变、SRs和SRe分别增加20%、11%和17%[30]。