阿尔茨海默症患者经尼莫地平联合盐酸多奈哌齐治疗后认知功能及氧化应激、炎性因子水平分析

周子树 孙星亮

·临床研究·

阿尔茨海默症患者经尼莫地平联合盐酸多奈哌齐治疗后认知功能及氧化应激、炎性因子水平分析

周子树*孙星亮

（鲁山县人民医院神经内科，河南 平顶山 467300）

探讨尼莫地平联合盐酸多奈哌齐在阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）中应用。选取我院82例AD患者，随机数字表法分组，各41例。对照组采取尼莫地平，实验组采取尼莫地平联合盐酸多奈哌齐。统计两组疗效相关指标。治疗2个月后实验组简易智能精神状态检查量表（Mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分高于对照组（P＜0.05）；治疗2个月后实验组血清丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）水平低于对照组，谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）水平高于对照组（P＜0.05）；两组不良反应比较无显著差异（P＞0.05）。尼莫地平联合盐酸多奈哌齐应用于AD患者，可调节氧化应激指标、炎性因子水平，改善认知功能，且安全性较高。

阿尔茨海默症；尼莫地平；盐酸多奈哌齐；氧化应激；炎性因子

调查显示，我国目前约有600～800万阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）患者，女性多于男性[1]。据统计，AD在65岁以上老年人群中发病率为3%～7%，同时年龄平均每增加6.1岁，其发病率升高1倍，85岁以后发病率达20%～30%[2]。西医药物是治疗AD的有效手段，如尼莫地平，在改善记忆能力、恢复智力水平方面效果确切，盐酸多奈哌齐可抑制乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱活性，增加乙酰胆碱浓度，提高认知。另有研究指出，氧化应激反应、炎性反应可相互作用促进AD发生发展，并明确认知功能障碍严重者，其氧化应激指标及炎性因子水平更高，若未积极治疗，可加快细胞膜脂质过氧化，加剧病情进展[3]。因此，本研究统计82例AD患者治疗前后认知功能、氧化应激指标、炎性因子水平变化，以期为尼莫地平及盐酸多奈哌齐联合治疗AD提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2019年4月至2020年4月我院收治的82例AD患者作为研究对象。纳入标准：符合《神经病学》AD诊断标准[4]：伴短期或长期记忆、判断力、抽象思维损伤，结合脑影像学（CT、MRI）检查确诊；病程≥6个月；患者家属知晓本研究，并自愿签署知情同意书；排除标准：其他神经系统疾病；研究药物不耐受；其他原因引起的认知功能障碍；重要脏器器质性病变；临床资料缺失，且依从性低下。所有患者按照随机数字表法分为实验组和对照组，各41例。实验组患者男18例，女23例；年龄45～85岁，平均65.01±7.69岁；病程7～20个月，平均13.31±2.26个月；体质量指数18～26 kg·m-2，平均22.03±0.52 kg·m-2；文化程度：小学17例，初中14例，高中及以上10例；临床表现：认知功能减退24例，非认知性神经精神症状26例，记忆力受损20例；基础疾病：高血压15例，糖尿病10例，冠心病8例；对照组：男15例，女26例；年龄42～85岁，平均63.51±9.48岁；病程6～19个月，平均12.65±2.89个月；体质量指数18～25 kg·m-2，平均21.88±0.64 kg·m-2；文化程度：小学20例，初中10例，高中及以上11例；临床表现：认知功能减退26例，非认知性神经精神症状21例，记忆力受损23例；基础疾病：高血压13例，糖尿病16例，冠心病10例。两组年龄、性别、临床表现、文化程度、基础疾病、病程、体质量指数等差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

对照组采取尼莫地平（规格：30 mg，山东博山制药有限公司，国药准字：H37022778），口服，30 mg·次-1，Tid；实验组采取尼莫地平联合盐酸多奈哌齐（规格：5 mg，陕西方舟制药有限公司，国药准字：H20030583），尼莫地平用法用量同对照组，盐酸多奈哌齐初始剂量为5 mg·次-1，持续用药1个月后调整药物剂量为10 mg·d-1，均为Qd，睡前口服。两组连续治疗2个月。

比较两组治疗前、治疗2个月后认知功能、血清氧化应激和炎性因子水平、以及不良反应。

1.3 观察指标

1.3.1 认知功能

采取简易智能精神状态检查量表（Mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评估，MMSE涉及视空间、即刻记忆、地点定向力、注意力及计算力、延迟记忆、语言、时间定向力7个维度，总分30分，27～30分正常，21～26分为轻度认知障碍，10～20分为中度认知障碍，0～9分为重度认知障碍；MoCA量表涉及注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力8个维度，总分≥26分提示认知功能正常。

1.3.2 血清氧化应激和炎性因子水平

早上8:00～9:00，抽取患者2～3 mL静脉血，静置20 min，5000 rpm离心10 min，取上清液。采用酶联免疫吸附法测定血清丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）水平。试剂盒购自武汉艾迪抗生物科技有限公司。

1.3.3 不良反应

观察并记录患者在治疗期间的不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 MMSE、MoCA评分

治疗前两组MMSE、MoCA评分无明显差异（P＞0.05）。治疗2个月后两组MMSE、MoCA评分高于治疗前（P＜0.05），且实验组MMSE、MoCA评分明显高于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 氧化应激和炎性因子

治疗前两组MDA、GSH-Px、TNF-α、IL-1β水平无明显差异（P＞0.05）。治疗2个月后，两组MDA、TNF-α、IL-1β水平明显低于治疗前，且实验组明显低于对照组（P＜0.05）；GSH-Px水平明显高于治疗前，且实验组明显高于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.3 不良反应

实验组不良反应发生率为14.63%（6/41）,3例恶心，2例呕吐，1例腹泻；对照组不良反应发生率为9.76%（4/41），2例恶心，2例腹泻。两组间不良反应发生率无明显差异（χ2=0.456，P=0.500）。

表1 MMSE、MoCA评分(±SD，n=41)

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05。

表2 氧化应激和炎性因子(±SD，n=41)

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05。

3 讨论

本研究采用尼莫地平及盐酸多奈哌齐联合治疗AD患者，发现治疗2个月后MMSE、MoCA评分高于对照组，提示两者联合应用具有协同改善AD患者认知功能作用。尼莫地平作为临床常用钙通道阻滞剂，经血脑屏障入脑后可直接作用于神经元，降低神经细胞和脑血管平滑肌细胞内钙离子含量，改善神经功能，加以其具有提高记忆力、智力等作用，广泛应用于AD患者治疗。亦有学者发现，AD患者存在不同程度脑死亡，可抑制脑神经纤维细胞活动传导，减少乙酰胆碱生成量，诱发认知障碍[5]。盐酸多奈哌齐属于特异性可逆乙酰胆碱酯酶，能可逆性抑制乙酰胆碱水解过程，增加突触间隙乙酰胆碱浓度，延缓胆碱神经元变性，阻碍其进行性坏死，发挥胆碱神经功能保护作用。加以血药浓度达到峰值时间短，可快速改善AD患者认知功能及精神行为症状。

本研究显示，治疗前两组MDA水平较高，GSH-Px水平较低，说明AD患者存在氧化应激紊乱现象。MDA是常用氧化应激标志物，在评价氧自由基水平及氧化应激反应程度方面意义重大；GSH-Px可催化GSH分解成氧化型谷胱甘肽，将毒性较高过氧化物转化为无毒性羟基化合物，一定程度上减轻了自由基对组织细胞膜的损伤。研究证实，MDA、GSH-Px等氧化应激指标参与AD整个病理过程，若未积极干预，可加速细胞膜脂质过氧化速度，导致细胞膜受损和神经元死亡，加剧病情进展[6]。治疗2个月后实验组MDA水平低于对照组，GSH-Px高于对照组，提示尼莫地平联合盐酸多奈哌齐能更为有效调节MDA、GSH-Px水平，纠正机体氧化应激紊乱，保护细胞膜及神经元，进而减轻其认知损伤。

本研究数据还显示，治疗2个月后实验组血清TNF-α、IL-1β水平低于对照组。炎性因子介导的炎症反应在AD发生发展过程中起着重要作用，星形胶质细胞和小胶质细胞受损后，可释放大量TNF-α、IL-1β，其中TNF-α可通过抑制少突胶质细胞生成、髓鞘形成介导组织损伤，IL-1β可诱导星形胶质细胞β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）前体蛋白表达，抑制β淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein，APP ）mRNA降解，促使Aβ生成和沉积，引起神经元凋亡、轴突损伤，导致AD发生[7]。而尼莫地平联合盐酸多奈哌齐可协同保护神经元，减轻炎症反应，下调炎症因子。同时两种治疗方案均具有较高安全性。

综上，尼莫地平联合盐酸多奈哌齐可调节AD患者氧化应激指标、炎性因子水平，改善认知功能，且安全性较高。

1 罗尹培,李念,温惠中,等.经颅直流电刺激技术在阿尔茨海默症治疗中的研究进展[J].中国生物医学工程学报,2019,38(5):609-620.

2 张兰.阿尔茨海默病治疗药物临床应用及新药研发进展[J].中国药理学与毒理学杂志,2019,33(6):407.

3 伏彩霞,尚天明,马宝山,等.阿尔茨海默病患者炎症因子、氧化应激与胰岛素抵抗的相关性分析[J].检验医学与临床,2019,16(7):939-942.

4 贾建平,陈生弟.神经病学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2013:213-217.

5 张胜利,赵富利,杨永刚,等.综合康复训练联合盐酸多奈哌齐对阿尔茨海默病患者的效果及对事件相关电位的影响[J].国际精神病学杂志,2018,45(1):100-102.

6 符绩军,张金臣.阿尔茨海默病患者认知功能变化与氧化应激指标、总雌二醇及生物可利用雌二醇变化的关系[J].神经损伤与功能重建,2019,14(10):535-537.

7 刘伊男,周颖,唐璐,等.加兰他敏联合复方海蛇胶囊治疗阿尔茨海默病早发型痴呆的临床疗效及对血清IL-6、IL-8、TNF-α水平的影响[J].现代生物医学进展,2018,18(20):3988-3991.

（2022-2-19）

周子树，男，副主任医师，主要从事神经内科学的工作，Email：fzdfddfg@163.com。