治疗糖尿病肾病新药非奈利酮(finerenone)薄膜包衣片——

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病全身微血管病变并发症之一，DKD往往合并其他器官或系统微血管病变，如糖尿病视网膜病变、外周神经病变等。糖尿病也是慢性肾脏疾病和心血管疾病的主要病因。高达40%的糖尿病患者并发DKD，1型糖尿病患者发生DKD多在糖尿病起病后10～15年，2型糖尿病患者发生DKD时间距离诊断为糖尿病较短，与年龄大、合并多种其他基础疾病有关。2型糖尿病是最常见的糖尿病类型，约占糖尿病患者的90%。该病一般特征是胰岛素抵抗，身体对胰岛素无完全反应。胰岛素不能正常发挥作用，患者血糖水平持续上升，释放更多胰岛素。一些2型糖尿病患者最终耗尽胰腺，导致体内产生的胰岛素越来越少，出现更高的血糖。老年人是2型糖尿病最常见人群，而由于肥胖、缺乏运动和不良饮食习惯，儿童、青少年和年轻人也越来越多地出现2型糖尿病。国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation，IDF)2019年11月18日发布的第9版全球糖尿病例分布图显示，目前全球范围内20～79岁人群中，估计糖尿病患者年均增长率51%，有4.63亿人罹患糖尿病，比1973年增加了3800万例；预计到2045年，糖尿病患者将达到7亿例。中国糖尿病患者总人数约1.164亿例，排名世界第一，其中≥65岁糖尿病患者已达3550万例，预计到2030年将增加到5430万例。目前全球尚有2.319亿例，高达50.1%的20～79岁人群尚未诊断过是否罹患糖尿病，需重点关注。糖尿病早期并无明显症状，若不尽早发现并及时干预，将增加糖尿病相关并发症风险。DKD早期症状也不十分明显，其分期诊断标准采用1999年美国肾脏病基金会(Kidney Disease Foundation，KDF)制定的肾脏疾病结果质量倡议指南(Kidney-Disease Outcome Quality Initiative，K-DOQI)，后者提出慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)概念并将其临床症状分为5期：第一期为肾小球高滤过期，肾小球结构并未明显改变，只是肾小球滤过率增加，肾脏也无病理改变；第二期为间断微量白蛋白尿期，通过尿常规及微量白蛋白测定，会发现尿微量白蛋白有可能增高；第三期为持续的微量白蛋白尿期，患者尿微量白蛋白明显增高；第四期为临床蛋白尿，尿常规化验会发现尿蛋白；第五期为DKD期，是显性的蛋白尿期，患者有明显肾衰竭，进入肾衰竭期就比较严重。患者肾小球滤过率明显下降，肌酐、尿素氮水平明显升高。对DKD的关键治疗是控制血糖，保护肾功能，严重病例需长期透析治疗。过去十几年中，盐皮质激素受体拮抗药(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)治疗DKD取得较大研究成果，能阻断盐皮质激素受体盐皮质激素受体(MR)过度激活造成的细胞损伤，有利于心、肾功能恢复，但伴随出现的高钾血症、炎性疾病、纤维化等不良反应，限制了其临床广泛使用。由德国拜耳医疗制药公司研制的新一代非甾体、选择性MRA finerenone，暂译名非奈利酮，亦译为芬尼酮或芬烯酮。英文化学名(4S)4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2，8-dimethyl-1，4-dihydro-1，6-naphthyridine-3-carboxamide。中文化学名(4S)4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺，代号BAY 94-8862，是新一代非甾体、选择性MRA，该药呈现出显著降低首次发生心血管死亡或心肌梗死、卒中或因心力衰竭住院的非致死性事件的复合风险，及消除肾脏和心血管受损的重要致病因素，防止盐皮质激素受体(MR)过度激活带来的多种损伤和所导致的炎性疾病及纤维化过程。对2型糖尿病CKD患者，降低心血管疾病发病率与死亡率显示出有效性和安全性。2020年11月9日，拜耳医疗制药公司已分别向美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)提交新药上市申请(new drug application，NDA)。2021年1月12日，FDA接受该公司NDA，并授予其优先审评资格。2021年7月9日，FDA批准非奈利酮薄膜包衣片上市，用于治疗患有2型糖尿病的CKD患者。该药商品名为Kerendia®，这是非奈利酮被批准的第一个适应证。用于治疗卒中或心衰的跨国、多中心大型Ⅲ期临床试验正在欧美和中国进行，初步试验结果均能达到主要临床试验终点，德国拜耳医疗制药公司将作为扩大适应证向FDA和EMA提出NDA[1-4]

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 非奈利酮无基因毒性，体外细菌反向突变Ames实验、与中国仓鼠V79细胞培养的染色体畸变实验或小鼠体内微核实验均为阴性。为期2年的致癌性研究中，非奈利酮对Wistar大鼠和CD1小鼠肿瘤发生率的增加差异无统计学意义[1，4]。

1.2对生殖能力的影响 对雄小鼠喂饲非奈利酮，剂量为人体未结合的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)的26倍，睾丸Leydig细胞腺瘤增加，但无临床意义[1，4]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 非奈利酮是一种非甾体选择性MRA，由醛固酮和皮质醇激活并调节基因转录。非奈利酮阻断MR介导的钠离子重吸收和MR在上皮(如肾脏)和非上皮(如心脏和血管)组织中的过度激活。MR过度激活会导致纤维化和炎症。非奈利酮对MR具有很高的效力和选择性，对雄激素、孕酮、雌激素和糖皮质激素受体无相关的亲和力[1，4]。

2.2药效学 非奈利酮对MR有高度选择性拮抗活性，抑制MR50%浓度为17.8 nmol·L-1[1，4]。

2.2.1体内外对心血管的保护作用 临床前研究显示，在体外培养(液)内，非奈利酮可预防醛固酮(aldosterone)介导的大鼠心脏成纤维细胞结构重建， 改善氧化应激介导的离体大鼠内皮功能障碍的冠状间隔动脉，并削弱醛固酮诱导的作用于人冠状动脉平滑肌细胞的增殖对人脐静脉内皮细胞凋亡的抑制作用。在体内，啮齿类动物模型实验表明，非奈利酮通过缺血-再灌注诱导急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)后血管修复有益重建作用。一项代号为FIDELIO-DKD的随机、双盲、安慰药对照、多中心临床试验，受试者为2型糖尿病相关CKD成年患者。4个月后，经校正后安慰药组与随机服用非奈利酮薄膜包衣片的患者比较，尿失禁的白蛋白与肌酐比率(urinary albumin-to-creatinine ratio，UACR)，在试验期间保持UACR降低率为31%，[95%CI=(29%，34%)]，并在试验期间保持稳定。接受非奈利酮薄膜包衣片治疗的患者，第1个月时平均收缩压下降3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平均舒张压下降1～2 mmHg，此后保持稳定。

2.2.2心脏电生理学 健康受试者口服非奈利酮薄膜包衣片的剂量为临床批准最大推荐剂量的4倍，对QT间期延长的影响无任何临床意义。

2.3药动学 非奈利酮在1.25～80 mg剂量范围内，口服最大批准推荐剂量的0.06～4.0倍，体内药物接触量与口服剂量呈正相关。服药2 d后，体内非奈利酮达稳态。患者口服非奈利酮20 mg，估计稳态血浆最大药物浓度的几何均值(Cmax)为160 μg·L-1，AUCτ几何均值为686 μg·h·L-1[1，4]。

2.3.1吸收 非奈利酮口服后完全被体内吸收，经过代谢，绝对生物利用度44%。给药后0.5～1.25 h达到Cmax。进食高热高脂食物时服药，对非奈利酮的AUC无显著临床意义的影响。

2.3.2分布 非奈利酮稳态的分布容积(Vss)为52.6 L。在体外，与血浆蛋白结合率为92%，主要与血清白蛋白结合。

2.3.3消除 非奈利酮终末端半衰期(t1/2)2～3 h，全身血液清除率约25 L·h-1。

2.3.4代谢 非奈利酮主要由CYP3A4酶代谢(90%)，少量由CYP2C8酶代谢(10%)，生成无活性的代谢物。

2.3.5排泄 口服非奈利酮的剂量约80%通过尿液排出，其中<1%为原型药；约20%通过粪便排出，<0.2%为原型药。

2.3.6特殊人群的药动学 ①年龄(18～79岁)、性别或体质量(58～121 kg)对非奈利酮的药动学无临床显著影响；②肾损伤患者：估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)为15～<90 mL· min·(1.73 m2)-1的轻至中度肾损伤患者，与eGFR≥90 mL· min·(1.73 m2)-1的健康受试者比较，口服非奈利酮对AUC或Cmax的影响无临床意义的差异，是否根据eGFR和血清钾水平调整服药剂量须参照处方说明的建议；③肝损伤患者：轻度肝损伤患者(Child A级)，服用非奈利酮片对药动学参数影响无显著临床意义，中度肝损伤患者(Child B级)与健康受试者比较，服用非奈利酮片后，比健康受试者AUC均值增加38%，而Cmax不改变。尚未对严重肝损伤(Child C级)服用非奈利酮片对药动学的影响进行研究。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司计划开展非奈利酮片治疗DKD及中枢神经系统并发症大类适应证的临床试验17批次，纳入受试者22 841例，其中Ⅰ期临床试验7批255例，Ⅱ期临床试验6批3115例，Ⅲ期临床试验4批19 471例。治疗DKD并发症的临床试验11批次，累计纳入受试者25 687例，其中Ⅰ期临床试验5批次197例，Ⅱ期临床试验3批次1519例，Ⅲ期临床试验3批次13 971例。在FDA批准上市之际，已完成该药所有临床试验研究，并从不同角度在学术刊物上发表研究论文3篇。对糖尿病中枢神经系统并发症开展临床试验6批次，纳入受试者1596例，其中Ⅰ期临床试验2批次58例，Ⅱ期临床试验3批次1519例，Ⅲ期临床试验1批次5500例。Ⅲ期临床试验尚在进行中，预计2021年底可完成，将向FDA和EMA提交非奈利酮扩大适应证的NDA[1，4-7]。

3.1.1临床试验入选标准 ①男性或女性患者，≥18岁；②根据美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)确定的标准，诊断为2型糖尿病(T2DM)；③在磨合期及筛选访视期时通过下列至少一项标准确诊为DKD：a.有2/3患者第1天清晨空腹样本存在持续性UACR，高蛋白尿为30～<300 mg·g-1与美国慢性肾脏病流行病学合作组(chronic kidney disease epidemiology cooperative group，CKD EPI)推荐计算公式的eGFR计算值为25～<60 mL·min·(1.73 m2)-1，且存在糖尿病视网膜病变；b.有三分之二患者第1天清晨空腹样本存在持续性UACR，高蛋白尿为≥300 mg·g-1，eGFR 25～<75mL·min·(1.73 m2)-1；④筛选访视前以最大耐受剂量接受血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管紧张素受体拮抗药(angiotensin receptor blocker，ARB)，治疗持续时间至少4周，且这段时间内最好未进行过剂量或药物调整，或未使用过其他治疗。应满足下列条件：a.患者在磨合随访期前至少4周，应服用 ACEI或ARB或两种药物都服用；b.从磨合访视期开始，患者仅接受ACEI或ARB治疗；c.在筛查随访期前至少4周，患者应仅接受ACEI或ARB(并非两药都服用)的最大耐受标记剂量，但不得低于最小标记剂量治疗；d.最好不调整服药剂量，或选择其他药物品种，或任何服用其他降压药，或降糖药治疗。⑤在磨合期和筛查访视期，保持血清钾≤4.8 mmol·L-1[1，4-7]。

3.1.2临床试验排除标准 ①确诊为显著性的非糖尿病性肾病，包括临床相关性的肾动脉狭窄等；②罹患未经控制的动脉性高血压[即磨合期访视时平均坐位收缩压≥170 mmHg，磨合访视时坐位舒张压(DBP)≥110 mmHg，或筛查期平均坐位收缩压≥160 mmHg，静态DBP≥100 mmHg]；③糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)>12%；④磨合期或筛查期访视时收缩压均值<90 mmHg；⑤临床确诊为射血分数下降的心力衰竭(heart failure with decreased ejection fraction，HFrEF)并在磨合期访视时存在持续症状，纽约心功能分级(New York Heart Function Classification，NYHA)定为Ⅱ—Ⅳ级，建议在磨合期访视时服用MRA 1A级治疗；⑥筛查期访视前最后30 d内发作卒中、短暂性脑缺血、急性冠状动脉综合征或因心力衰竭恶化而住院治疗；⑦磨合期访视后12周内发作急性肾衰竭须进行透析；⑧在磨合期访视后的未来12个月内拟进行或计划进行肾移植[1，4-7]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 首次出现肾衰竭发病的复合终点，eGFR持续下降，至少≥4周内基线检查的40%，或肾死亡。时限为从随机化到主要肾复合终点的首次出现，或研究结束时的审查，平均随访时间为32个月。计数参与的患者和从随机化到首次出现原发性肾综合转归、肾衰竭、eGFR持续下降的时间至少≥4周内，从基线检查时的40%，或进行评估肾死亡。结果事件的受试患者例数报告为描述性结果，危险比报告为统计分析[1，4-7]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①以下复合终点首次出现的时间：肾衰竭的开始，eGFR持续下降至少≥4周内与基线检查时相比增加40%，肾死亡。时限为总随访时间，最长53个月；②全因死亡率的时间。时限为总随访时间，最长53个月；③全因住院时间。时限为总随访时间，最长53个月；④从基线检查到第4个月UCAR的变化，时限为基线检查到第4个月；⑤以下复合终点首次出现的时间：肾衰竭的开始，eGFR持续下降≥4周或肾死亡，与基线检查结果相比为57%，时限为总随访时间最长53个月[1，4-7]。

3.2临床试验一 代号FIDELIO-DKD，临床试验编号NCT02540993，是一项随机双盲、安慰药对照、多中心Ⅲ期临床研究，评价非奈利酮薄膜包衣片对2型糖尿病相关的成年CKD患者疗效。受试者的UACR为30～300 mg·g-1，eGFR为25～60 mL·min·(1.73 m2)-1，兼有糖尿病视网膜病变或UACR为≥300 mg·g-1和eGFR为25～75 mL·min·(1.73 m2)-1。所有患者均需检测血清钾，测定值≤4.8 mmol·L-1，排除临床诊断为射血分数降低，且有持续症状的慢性心力衰竭患者。在筛查时接受标准护理背景治疗，包括最大耐受标记剂量的ACEI或ARB。总入选病例5674例，随机分为非奈利酮片服药组(n=2833)和安慰药对照组(n=2841)[1，4-7]。

3.2.1患者疾病基线特征 可评价的病例数：A组，用药组(n=2833)，B组，对照组(n=2841)和C组总病例(n=5674)，依次顺序列举如下：年龄(65.4±8.9)岁、(65.7±9.2)岁和(65.6±9.1)岁。男性1953例(68.9%)、2030例(71.5%)和3983例(70.2%)。糖尿病持续时间为(16.6±8.8)年、(16.6±8.8)年和(16.6±8.8)年。HbA1c (16.6±8.8)%、(16.6±8.8)%和(16.6±8.8)%。收缩压为(138.1±14.3)、(138.0±14.4)和(138.0±14.4)mmHg。eGFR：均值(44.4±12.5)、(44.3±12.6)和(44.3±12.6)mL·min·(1.73 m2)-1。估算值≥60 mL·min·(1.73 m2)-1为318例(11.2%)、338例(11.9%)和656例(11.6%)；估算值45～<60 mL·min·(1.73 m2)-1为972例(34.3%)、928例(32.7%)和1900例(33.5%)；估算值25～<45 mL·min·(1.73 m2)-1为1476例(52.1%)、1505例(53.0%)和2981例(52.5%)；估算值<25 mL·min·(1.73 m2)-1为 66例 (2.3%) 、69例(2.4%)和135例(2.4%)；数据缺失为1例(0.04%)、1例 (0.04%)和2例(0.04%)。尿白蛋白与肌酐比值中位数(IQR)为833 (441～1628)、867 (453～1645)和852 (446～1634)。比值的分布：<30为11例(0.4%)、12 例(0.4%)和23 例(0.4%)；30～<300为350例(12.4%)、335例(11.8%)和685例(12.1%)；≥300为2470例(87.2%)、2493例(87.8%)和4963例(87.5%)；数据缺失为2例(0.07%)、1例(0.04%)和3例(0.05%)。血清钾离子为(4.37±0.46)、(4.38±0.46)和(4.37±0.46) mmol·L-1。基线服用药物ACEI为950例(33.5%)、992例(34.9%)和1942例(34.2%)；ARB为1879例(66.3%)、1846例(65.0%)和3725例(65.7%)；利尿药为1577例(55.7%)、1637例(57.6%)和3214例(56.6%)；他汀类药物为2105例(74.3%)、2110例(74.3%)和4215例(74.3%)；降钾药包括聚苯乙烯磺酸钠、聚苯乙烯磺酸钙和钾粘合药为70例(2.5%)、66例(2.3%)和136例(2.4%)；降血糖治疗药为2747例(97.0%)、2777例(97.7%)和5524例(97.4%)；胰岛素为1843例(65.1%)、1794例(63.1%)和3637例(64.1%)；胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1受体)激动药为189例(6.7%)、205例(7.2%)和394例(6.9%)；钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium-dependent glucose transporters-2，SGLT-2)抑制药为124例(4.4%)、135例(4.8%)和259例(4.6%)[1，4-7]。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 可评价的病例数：A组 (n=2833)，B组 (n=2841)。无事件病例数达到复合终点：A组为504例(17.8%)，每100例“患者-年发病率”无事件例数为7.59；B组为600例(21.1%)，“患者-年发病率”为9.08，风险因子[HR=0.82，95%CI=(0.73，0.93)，P=0.001]；肾衰竭：A组为208例(7.3%)，“患者-年发病率”为2.99， B组235例(8.3%)，“患者-年发病率”为3.39[HR=0.87，95%CI=(0.72，1.05)]；终末期肾病：A组为119例(4.2%)，“患者-年发病率”为1.60；B组为139例(4.9%)，“患者-年发病率”为1.87[HR=0.86，95%CI=(0.67，1.10)]； eGFR持续下降<15 mL·min·1.73(m2)-1：A组为167例(5.9%)，“患者-年发病率”为2.40；B组为199例(7.0%)，“患者-年发病率”为2.87[HR=0.82，95%CI=(0.67，1.01)]；从基线开始，eGFR持续下降40%，A组为479例(16.9%)，“患者-年发病率”为7.21；B组为577例(20.3%)，“患者-年发病率”为8.73[HR=0.81，95%CI=(0.72，0.82)]；肾源性死亡率，A组为2例(0.07%)，B组为2例(0.07%)[1，4-7]。

3.2.3临床疗效评价次要与其他观察指标 可评价的病例数：A组(n=2833)，B组(n=2841)。无事件病例数达到主要的次要综合终点：A组为367例(13.0%)，每100例“患者-年发病率”无事件例数为5.11；B组为420例(14.8%)，“患者-年发病率”为5.92[HR=0.86，95%CI=(0.75，0.99)，P=0.03]。心血管原因死亡：A组为128例(4.5%)，“患者-年发病率”为1.69；B组为150例(5.3%)，“患者-年发病率”为1.99[HR=0.86，95%CI=(0.68，1.08)]；非致命性心肌梗死：A组为70例(2.5%)，“患者-年发病率”为0.94；B组为87例(3.1%)，“患者-年发病率”为1.17[HR=0.80，95%CI=(0.58，1.09)]；非致命性卒中：A组为90例(3.2%)，“患者-年发病率”为1.21；B组为87例(3.1%)，“患者-年发病率”为1.18[HR=1.03，95%CI=(0.76，1.38)]；心力衰竭住院治疗：A组为139例(4.9%)，“患者-年发病率”为1.89，B组为162例(5.7%)，“患者-年发病率”为2.21[HR=0.86，95%CI=(0.68，1.08)]；任何原因死亡：A组为219例(7.7%)，“患者-年发病率”为2.90，B组为244例(8.6%)，“患者-年发病率”为3.23[HR=0.90，95%CI=(0.75，1.07)]；任何原因住院治疗；A组为1263(44.6%)，“患者-年发病率”为22.56，B组为2321例(26.5%)， “患者-年发病率”为23.87[HR=0.95，95%CI=(0.88，1.02)]；继发性复合肾效果：A组为252例(8.9%)，“患者-年发病率”为3.64，B组为326例(11.5%)，“患者-年发病率”为4.74[HR=0.76，95%CI=(0.65，0.90)]：从基线开始，eGFR持续下降57%：A组为167例(5.9%)，“患者-年发病率”为2.41，B组为245例(8.6%)，“患者-年发病率”为3.54[HR=0.68，95%CI=(0.55，0.82)][1，4-7]。

4 不良反应概况

研发公司将开展代号FIDELIO-DKD、临床试验编号NCT02540993的一项随机双盲、安慰药对照、多中心Ⅲ期临床研究，评价非奈利酮薄膜包衣片对2型糖尿病相关的成年CKD患者的疗效，入选总病例数(n=5674)，随机分为非奈利酮片服药组(n=2833)和安慰药对照组(n=2841)，分别在3份不同刊物、从不同角度报告试验结果及所发生的不良事件。本文仅从具有代表性的刊物及FDA批准上市的资料摘录重要的试验结果[1，4-7]。

临床试验一可评价的病例数：治疗组(n=2827)，对照组(n=2831)。①临床症状：任何不良事件为2468例(87.3%)和2478例(87.5%)；与试验方案相关的不良事件为646例(22.9%)和449例(15.9%)；不良事件导致中止试验方案为207例(7.3%)和168例(5.9%)；任何严重不良事件为902例(31.9%)和971例(34.3%)；严重不良事件与试验方案相关为48例(1.7%)和34例(1.2%)；严重不良事件导致试验方案中止为75例(2.7%)和78例(2.8%)；研究者报告高钾血症为516例(18.3%)和255例(9.0%)；高钾血症与试验方案相关为333例(11.8%)和135例(4.8%)；严重高钾血症为44例(1.6%)和12例(0.4%)；高钾血症需住院为40例(1.4%)和8例(0.3%)；因高钾血症而永久中止试验方案为64例(2.3%)和25例(0.9%)；研究者报告低钾血症为28例(1.0%)和61例(2.2%)；研究者报告与肾脏相关不良事件为AKI为129例(4.6%)和136例(4.8%)；因AKI住院为53例(1.9%)和47例(1.7%)；因AKI中止试验方案为5例(0.2%)和7例(0.2%)；因急性肾衰竭住院为70例(2.5%)和71例(2.5%)；因急性肾衰竭中止试验方案为31例(1.1%)和36例(1.3%)。②两组中影响患者健康的≥5%不良事件：高钾血症为446例(15.8%)和221例(7.8%)；鼻咽炎为241例(8.5%)和250例(8.8%)；高血压为212例(7.5%)和273例(9.6%)；贫血为209例(7.4%)和191例(6.7%)；外周水肿为186例(6.6%)和304例(10.7%)；腹泻为184例(6.5%)和189例(6.7%)；上呼吸道感染为181例(6.4%)和189例(6.7%)；肾小球滤过率降低为179例(6.3%)和133例(4.7%)；尿路感染为179例(6.3%)和192例(6.8%)；背痛为175例(6.2%)和175例(6.2%)；低血糖症为151例(5.3)和194例(6.9)；眩晕为146例(5.2%)和153例(5.4%)；关节痛为142例(5.0%)和149例(5.3%)；支气管炎为134例(4.7%)和151例(5.3%)；便秘为131例(4.6%)和163例(5.8%)；肺炎为128例(4.5%)和181例(6.4%)。③实验室测试：开始服非奈利酮薄膜包衣片可能导致eGFR在开始治疗的前4周内出现最初小幅度下降，其后趋于稳定。在一项包括与2型糖尿病相关的CKD患者的研究中，这种下降在治疗中断后可逆[1，4-7]。

5 适应证

非奈利酮薄膜包衣片适用于减少eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡和非致命性疾病的风险以及与T2D相关的成人CKD患者的心肌梗死和心力衰竭住院治疗[1，4]。

6 剂量与服法[1，4]

6.1剂型与规格 非奈利酮薄膜包衣片只有一种剂型，含有2种规格，每片含非奈利酮10或20 mg。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1开始服药前的检测 开始服非奈利酮薄膜包衣片之前，必须检测血清钾水平和eGFR。若血清钾>5.0 mmol·L-1，不可开始服非奈利酮薄膜包衣片治疗。

6.2.2推荐起始服药剂量 按eGFR推荐服非奈利酮薄膜包衣片起始服药剂量：eGFR≥ 60 mL·min·(1.73 m2)-1，服非奈利酮薄膜包衣片20 mg，qd；eGFR≥25～<60 mL·min·(1.73 m2)-1，服非奈利酮薄膜包衣片10 mg；eGFR<25 mL·min·(1.73 m2)-1，不推荐服用非奈利酮薄膜包衣片。患者若无法吞咽整片药片，可在服药前立即将非奈利酮薄膜包衣片压碎，与水或软性食品如苹果酱混合后口服。

6.2.3监测和调整剂量 非奈利酮薄膜包衣片的目标日剂量为20 mg。开始治疗4周后，测量血清钾水平并调整剂量；若血清钾水平>4.8～5.0 mmol·L-1，根据临床判断和血清钾水平，可考虑在前4周内开始非奈利酮薄膜包衣片治疗，并进行额外的血清钾监测。在剂量调整后4周和整个治疗过程中监测血清钾水平，并根据需要调整剂量。根据当前血清钾浓度和所服剂量进行剂量调整，①10 mg，qd，当前血清钾水平：a.≤4.8 mmol·L-1，剂量增加至20 mg，qd，若与此前测量相比，eGFR下降超过30%，维持10 mg剂量；b.>4.8～5.5 mmol·L-1，保持10 mg剂量，qd；c.>5.5 mmol·L-1，暂停服用非奈利酮薄膜包衣片，血清钾下降至≤5.0 mmol·L-1时，考虑重新开始服药，10 mg·d-1。②20 mg，qd，当前血清钾水平：a.≤4.8 mmol·L-1，保持20 mg剂量，qd；b.>4.8～5.5 mmol·L-1，保持20 mg剂量，qd；c.>5.5 mmol·L-1，暂停服用非奈利酮薄膜包衣片，当血清钾下降至≤5.0 mmol·L-1时，以10 mg·d-1，恢复服药。

6.2.4错过服药剂量 当患者发现漏服一次剂量后，应尽快在当天服用。若不能在当天服用，应该跳过此次剂量，按照规定服药时间表，继续服用下一个剂量。

7 禁忌证

①患者同时接受强CYP3A4抑制药治疗者；②肾上腺功能不全者[1，4]。

8 用药注意事项与警示

8.1高钾血症 非奈利酮薄膜包衣片可引起高钾血症。罹患高钾血症的风险随肾功能下降而增加，肾功能较高的患者有更高的基线钾水平或高钾血症的其他危险因素。开始非奈利酮薄膜包衣片治疗之前，及相应的服用剂量调整之时，应测定所有患者的血清钾和eGFR。血清钾>5.0 mmol·L-1，不可启动服用非奈利酮薄膜包衣片治疗，在非奈利酮薄膜包衣片治疗期间应定期测量血清钾含量，并相应调整剂量，对有高钾血症风险的患者，包括有高钾血症危险的患者，可能需要更频繁的监测，降低钾盐的排泄或增加服用降低血清钾的伴随药物[1，4]。

8.2妊娠期妇女用药 目前尚无妊娠期妇女服用非奈利酮薄膜包衣片可用的数据，可评估主要出生缺陷相关风险及流产或对孕产妇或胎儿有临床意义清晰的不良结果。孕大鼠胚胎-胎儿毒性研究，非奈利酮可导致胎盘体质量降低和出现胎儿毒性的迹象，包括降低胎儿体质量和骨化迟缓。致孕大鼠的毒性剂量为10 mg·kg-1·d-1，相应的未结合的非奈利酮血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUCunbound)是人类的19倍。在30 mg·kg-1·d-1时，内脏和骨骼变异的发生率增加，有轻微水肿，脐带缩短，囟门略微增大；喂饲剂量的AUCunbound约为人类的25倍，胎儿出现复杂畸形，包括罕见的双主动脉弓畸形。孕大鼠低剂量和孕兔高剂量，其AUCunbound为人类的10～13倍，观察到是预期安全性的边际剂量。在产前和产后发育毒性的研究，雌大鼠在妊娠和哺乳期接触非奈利酮时，观察到幼鼠死亡率增加和幼鼠体质量降低，耳廓展开延迟的其他不良反应，发生率约为人类AUCunbound预期的4倍。此外，开始喂饲药物约4倍于人类预期的AUCunbound，观察到子代幼崽出现轻微的运动活动增加，但无其他神经行为变化，约2倍于人类预期的AUCunbound的剂量，并非安全边际剂量[1，4]。

8.3哺乳期妇女用药 尚无关于母乳中是否存在非奈利酮或其代谢物、对母乳喂养婴儿的影响或药物对乳汁分泌量的影响的数据。在大鼠出生前后发育毒性研究，药物的接触量约为人类预期的4倍，观察到幼崽死亡率增加和幼崽体质量降低，这些迹象现表明鼠乳中存在非奈利酮，也很可能存在于母乳中。接触非奈利酮薄膜包衣片对母乳喂养婴儿有潜在风险，在治疗期间和末次剂量后1 d内避免母乳喂养[1，4]。

8.4儿科患者用药 非奈利酮薄膜包衣片在<18岁患者中的安全性和有效性尚未确定[1，4]。

8.5老年人用药 在代号为FIDELIO-DKD的Ⅲ期临床试验研究中，接受非奈利酮薄膜包衣片治疗的2827例患者中，1640例(58.0%)年龄≥65岁，424例(15.0%)年龄≥75岁。这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面无总体差异，无需调整剂量[1，4]。

8.6肝损伤患者的用药 轻度或中度肝损伤(Child-Pugh A级或B级)患者无需调整服药剂量。中度肝损伤患者(Child-Pugh B级)应注意检测血清钾浓度。严重肝损伤(Child-Pugh C级)患者应避免服用非奈利酮薄膜包衣片[1，4]。

9 知识产权状态与国内外研究进展

FDA授予非奈利酮薄膜包衣片排他性保护期至2026年7月9日期满，研发公司申请2份美国专利：US8436180和US9051316，保护新药品种和适应证，专利均已授权，专利期至2029年4月12日期满，相应中国专利CN101641352也已授权，专利期至2028年2月19日期满。德国拜耳医药保健有限公司在中国的分公司分别于2016年8月23日和2020年9月27日向国家药品监督管理局提交非奈利酮薄膜包衣片治疗DKD新药进口注册证及增加扩大心力衰竭适应证的进口注册证申请，均已获准新药临床验证试验批件，并已在国家药品监督管理局属下的“药物临床试验登记与信息公示平台” 公示开展临床试验研究。登记号CTR20160416是一项非奈利酮薄膜包衣片Ⅰ期临床药动学研究，纳入中国受试者24例，试验已完成。登记号CTR20160414和登记号CTR20160415是2项跨国多中心Ⅲ期临床试验，验证非奈利酮薄膜包衣片对DKD的安全性和有效性，分别纳入国际受试者7437例和5734例，其中中国受试者分别为740例和372 例。这2项临床试验正在进行。登记号CTR20201880是一项跨国多中心Ⅲ期临床试验，扩大非奈利酮薄膜包衣片适应证，验证NYHA 级Ⅱ～Ⅳ级心力衰竭受试者的安全性和有效性，计划纳入国际受试者5500例，中国受试者350例，此项临床试验病例正在招募中。