免疫检查点抑制剂所致皮肤免疫相关不良反应的中西医结合治疗*

王翔宇，赵旭，朱学明，康朔麟，付烊

(湖北中医药大学附属襄阳市中医医院肿瘤科，襄阳 441001)

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的应用改写了很多恶性肿瘤的治疗策略，提高了肿瘤治疗有效率，成为肿瘤治疗的一个全新里程碑。

如今多个ICIs陆续在国内获批上市，为肿瘤患者带来长期持续的临床获益。与此同时，ICIs所致免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)也更加受到重视。患者接受ICIs治疗后，任何器官系统都可能出现irAEs，其中以皮肤irAEs最常见，轻者影响患者生活质量，重者影响抗肿瘤治疗进程甚至因并发症导致死亡。国内外各大指南对ICIs所致皮肤irAEs的治疗以糖皮质激素为基础，联合抗组胺药物及免疫抑制剂[1-3]，但在临床使用中存在糖皮质激素使用时间长、不良反应明显、减停时机及剂量难以把握等问题。中医药具有简、便、廉、验的特点，在irAEs治疗中可全过程介入，能起到良好的减毒、增效作用。现就中西医结合治疗ICIs所致皮肤irAEs进行综述和验案分析。

1 ICIs所致皮肤irAEs概述及西医处理

irAEs的发生率随着新药的不断上市而增加[4]，但发生机制至今尚未完全阐明，可能与免疫检查点通路在维持人体免疫稳态中的作用被破坏有关[5]。年龄较大、身体状态较差、肿瘤负荷较高的患者，更容易发生irAEs，且疗效较差[6]。目前并未发现足以作为预测irAEs的生物标志物[7]，同时受irAEs影响的器官系统范围广泛，包括发热、皮疹、结肠炎、肺炎、心肌炎、肝炎、甲状腺功能减退、下垂体炎、胰腺炎、糖尿病等[8]。其中以皮肤irAEs最为常见，且表现形式多种多样，给治疗带来困难。CURRY等[9]报道，3825例抗PD-1 抗体(帕博利珠单抗或纳武利尤单抗)治疗的患者中，有1474 例出现任意类型或级别的皮肤不良反应，最常见的3种是瘙痒、白癜风及未作特别说明的(not otherwise specified，NOS)，其他类型有苔藓样皮炎、银屑病、大疱性类天疱疮、痤疮样皮疹、血管病样改变等。中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)2021年发布的ICIs相关毒性管理指南，将皮肤相关不良反应按照斑丘疹/皮疹、瘙痒、大疱性皮炎/史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)/中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)等分3类，其中斑丘疹/皮疹、瘙痒分G1～G3，大疱性皮炎/SJS /TEN 分G1～G4。对于G3以上不良反应，临床虽少见，但大多数大疱性皮炎及SJS/TEN患者需永久停用ICIs，尤其是SJS和TEN，病死率高。

对皮肤irAEs处理，各大指南推荐治疗方案以外用/口服/静脉注射糖皮质激素为基础，以和(或)联合抗组胺药物为主，重症患者需联合免疫抑制剂及生物制剂[10]。文献[11]报道使用阿瑞匹坦(80 mg，qd，服用5 d)治疗纳武利尤单抗所致难治性瘙痒取得良好效果。对于全身性糖皮质激素治疗效果不佳的免疫相关性银屑病，使用白细胞介素-17A抑制剂苏金单抗后银屑病缓解[12]。尽管各大指南中对于皮肤irAEs均有推荐治疗方案，但在临床使用中存在糖皮质激素使用时间长、不良反应明显、减停时机及剂量难以把握等问题。

2 中医药在皮肤irAEs中的应用

2.1中医对肿瘤免疫的认识 现代中医普遍认为，正虚是肿瘤发生的根本原因[13]。《医宗必读》所描述的“积聚之成也，正气不足而后邪气踞之”，即正气不足才发为积聚。肿瘤的发生以正气内虚为本质，以感受邪毒、情志郁结、饮食损伤等病理因素为外因，以气滞、血瘀、痰凝、湿浊、热毒为主要病理变化，久则发为“癥瘕”“积聚”。从正虚的角度来理解肿瘤，与现代免疫编辑假说[14]基本相通。人体正气充足时，免疫功能完善，能与邪气抗争，免疫系统和肿瘤之间处于平衡状态，则不发病，即所谓的“正气存内，邪不可干”。机体正气不甚虚，邪气亦不太强盛，病势处于迁延状态，此时由于正气不能完全驱邪外出，邪气亦不能深入传化，疾病处于缓慢发展期，此阶段结局有三：①正胜邪退。即正气奋起抗邪，正气渐盛，邪气渐衰，驱邪外出，再次进入免疫清除阶段；②邪正相持。此时仍处于免疫平衡阶段；③邪盛正衰。邪气亢盛，正气虚弱，机体无力抗邪，疾病恶化，进入免疫逃逸阶段，则导致疾病发生，即“邪之所凑，其气必虚”。脾肾功能强弱是正气盛衰的关键，肾主骨生髓与免疫细胞发育成熟有密切关系[15]。脾主生血统血，是血源性抗原发生免疫应答的主要场所。可见，中医药与现代医学免疫治疗并不冲突。“扶正”是增强机体免疫力、驱邪外出的基本大法。

2.2irAEs病因病机认识 中医学将药物引起的皮肤不良反应归属于“药毒疹” “药疹”范畴，ICIs所致皮肤irAEs亦应归入此类。早在《素问·生气通天论》中提到“汗出见湿，乃生痤痱，劳汗当风，寒薄为皶，郁乃痤”，指出疹由风、湿、寒三邪郁于肌肤腠理所致。《诸病源候论·疮诸病·头面身体诸疮候》认为“肺主气，候于皮毛；脾主肌肉。气虚则肤腠开，为风湿所乘；内热则脾气温，脾气温则肌肉生热也。湿热相搏，故头面身体皆生疮”。许民宇[16]认为，药疹发生的内因是先天禀赋不足，脾失健运；外因是复受药毒之邪，毒邪入于营血，外侵肌肤腠理，内传经络脏腑而引发。孙韬等[17]研究表明，药疹的发生根本病因是热毒阴伤。王雨欢等[18]认为，药疹的发病必因内外皆郁，先天禀赋不耐，药物侵犯所致入里化热，热入营血，迫血妄行，溢于肌肤，或血热之体受了药毒的侵袭，火毒炽盛，灼伤津液，气阴两伤，肌肤失养。故也说明药疹的病位在肺，与脾胃相关，发病主要病机仍以“正虚”为基础。恶性肿瘤患者体虚为本，外加感受药毒，“风”“湿”“热”“毒”是药疹的主要病邪。

2.3辨证分型论治 皮肤irAEs病因繁杂，病机多变，临床辨证尚无统一标准。现代医家多根据自己临床经验通过观察疾病特征，从多角度对皮肤不良反应进行辨证分型。

2.3.1卫气营血辨证 皮肤irAEs伴随症候与卫气营血分证相似。吴鞠通[19]在《温病条辨》中指出“温热阳邪也，阳盛伤之阴也”，说明温为阳邪，易伤津耗血，易内陷营血，化燥伤阴。恶性肿瘤患者素体本虚，加之ICIs为温热之品，用药期间复受风温热毒，更易耗气伤血。陆子贤[20]在《六因调辨》中提出“斑为阳明热毒，疹为太阴风热”，认为斑多由阳明热盛，灼伤血络，迫血外溢而致，乃气血两燔之征象；疹的发生多由风热邪气伏于肺，内入营分，灼于血络，外显于肌表而成，斑疹总的病机为热入营血。林丽珠将药疹从卫气营血辨证角度论治[21]。卫分证属表，在卫汗之可也，方用荆防四物汤合银翘散；气分证为表邪入里，到气才可清气，方用白虎汤合黄连解毒汤加味；营分证为里热炽盛，耗伤营阴，“入营犹可透热转气”，方用清营汤加减；血分证则恐耗血动血，“入血直须凉血散血”，方用解毒凉血汤加减。

故从卫气营血辨证的角度上，以瘙痒、轻度皮疹为主要表现的皮肤irAEs可以卫分证、气分证为主要辨证方向，治以汗法、清法，药用轻清、清透之品，如见气分热盛则可应用清热、寒凉之品；随病情发展易导致耗血、动血、瘀血等一系列病理变化，出现皮疹面积扩大、皮损，甚至水和电解质紊乱，因此清热凉血为重症皮肤irAEs的主要处理原则，在清热的基础上应注意养阴以扶助正气，防止阴液进一步损耗。

2.3.2分期论治与辨证论治相结合 皮肤irAEs由斑丘疹/皮疹、瘙痒到大疱性皮炎/SJS/TEN，分级由G1到G4，从中医角度看是病邪由浅到深、疾病由轻到重的病理过程。药疹早期以瘙痒、皮疹为主，何杰等[22]以祛风清解为治则，方用消风散加减；病情逐渐深入，即以清热利湿为治则，方用三仁汤合二妙散加减。药疹中期，以脓疱样斑丘疹为主，常伴皮损，朴炳奎认为属湿热发斑证，方用龙胆泻肝汤[23]。药疹后期，病势凶险，多伴有系统症状，需中西医联合干预尽早治疗。

综合各医家对药疹认识和皮肤irAEs在各分级的临床表现，笔者认为皮肤irAEs在早期多为实证夹虚，小面积皮肤瘙痒，伴或不伴斑丘疹，可伴随皮肤灼热感、紧绷感，多以风热外袭、湿热中阻为主要病机，治疗以清热祛风为主，加用益气健脾之品，可防邪从湿化。中期多虚实夹杂，以皮疹面积扩大或皮肤破溃、渗出、水肿、紫癜为表现，是湿热蕴结、津液已伤之象，治疗以清热利湿为主，同时须固护阴液，防邪深入。晚期多出现虚证，以大面积水疱伴皮损，合并全身症状为临床表现，治疗当养阴透热。对于重症皮肤irAEs，单纯中草药难以快速控制病情，应遵循“急则治其标”的原则，在尽快使用足量糖皮质激素基础上采用中西医结合治疗。在治疗皮肤irAEs的临床选方用药中，以健脾、益气、固护阴液为基础，针对病情程度、分期不同而选择祛风清热、清热利湿、清热凉血等治法以驱邪外出。莫张英[24]观察中西医结合治疗42例重症药疹，以糖皮质激素+抗菌药物+抗组胺药等联合中医辨证用药，结果病情控制时间、糖皮质激素开始减量时间、糖皮质激素递减至零的时间均较单纯西医治疗缩短，可更有效地缩短病程、减轻患者症状，治疗总有效率达93.18%，是中西医结合疗效上优势互补启示。

2.3.3验案举隅 患者，女，63岁，右肺腺癌并双肺、多发脑转移，既往有甲状腺功能减退病史，长期口服左甲状腺素钠片(优甲乐)50 μg，qd。2019年7—9月行3周期免疫单药治疗(帕博利珠单抗200 mg)，2019年10月30日出现四肢及周身片状红色斑疹，超过体表面积50%，压之不褪色，无破溃，伴剧烈瘙痒，严重影响睡眠，精神萎靡，口苦而腻，纳食差，夜间汗出，手足心热，无恶寒，偶咳嗽咯痰，大便干，小便可。舌红不甚，苔黄腻，脉沉细数。诊断为免疫相关性大疱性皮炎G3，入院予甲泼尼龙琥珀酸钠125 mg，静脉滴注，qd(2 mg·kg-1，24 h后因疗效欠佳，改为4 mg·kg-1)，同时给予苯海拉明20 mg肌内注射，qd，葡萄糖酸钙注射液10 mL静脉滴注，qd，免疫球蛋白18.5 g静脉滴注，qd(300 mg·kg-1)，外用夫西地酸、卤米松软膏。2019年11月1日皮疹继续扩大，超过体表面积70%。随后开始中医参与，中医辨证为药疹-湿热蕴结、肝肾阴虚，以养阴、清热、利湿为法，兼以祛风止痒。方药：萆薢30 g，薏苡仁30 g，土茯苓30 g，泽泻15 g，北沙参15 g，知母15 g，黄柏10 g，丹皮15 g，滑石30 g，生地20 g，浮萍10 g，白蒺藜15 g，水煎服，每日1剂，早晚分服。2019年11月4日开始患者瘙痒逐渐减轻，2019年11月10日胸背部皮疹逐渐破溃结痂，皮损处无明显化脓、渗液，头颈、四肢处皮疹色泽逐渐转淡，甲泼尼龙琥珀酸钠逐渐减量，患者瘙痒明显减轻，不影响睡眠，精神可，食纳增加，仍口苦、盗汗，上方加栀子10 g，煅牡蛎30 g，天花粉15 g。2019年11月17日，皮疹已基本痊愈，4周内减停糖皮质激素，并永久停用ICIs。出院半个月后随访，患者周身未见皮疹，无瘙痒不适，胸背部可见色素沉着。该患者久病体虚，素体肝肾不足，复又因ICIs之药毒入里化热，热入营血，迫血妄行，溢于肌肤而见周身红疹，病性虚实夹杂，肝肾不足为本，湿热夹杂为标。急则治其标，方用萆薢渗湿汤为主清热渗湿，以生地、知母、北沙参养阴清热，在驱邪的同时固护本源之地。

3 结论

对于ICIs所致皮肤irAEs，中医药联合西医治疗中采取辨证论治方法可以有效缩短患者病程，并缩短糖皮质激素类药物疗程及减少不良反应。中医药介入对于皮肤irAEs治疗有着重要协同作用，笔者认为这一过程体现了“扶正”基本理念，也可能进一步解释中医药联合糖皮质激素等协同治疗irAEs发挥了机体免疫自稳或者免疫清除之功。但仍需大样本进一步理论及临床研究证实。中医界目前尚无针对皮肤irAEs统一的辨证标准，如何将辨治更加系统化，更好地发挥中西医治疗的协同作用，也需要进一步探索。但可以肯定的是，中医在治疗皮肤病方面有着几千年的历史并且疗效显著[25]，中医药对免疫异常引起的炎症、超敏反应、自身免疫性疾病和移植排斥反应具有良好的预防和治疗效果[26-27]。中西医结合治疗可以减轻恶性肿瘤患者皮肤irAEs，同时不中断西医免疫治疗，中西医优势互补发挥更大的抗肿瘤作用，对于提高患者生活质量、延长患者生存时间具有重要的意义。