危重型或难治性免疫相关不良事件的精准管理*

魏晓婷，斯璐

(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所黑色素瘤与肉瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142)

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的出现引起了黑色素瘤、肺癌等多种肿瘤治疗模式的变革。但在临床获益之外，ICIs还可以打破自身免疫平衡，导致多种免疫相关不良事件(immune-related adverse events，irAEs)[1]，进而影响全身器官和组织，严重时危及生命。笔者在本文结合临床管理经验及既往文献研究，针对临床较常见的危重型、糖皮质激素难治性ICIs相关性肺炎、肠炎、肝损伤、神经系统毒性以及心肌炎的处理，进行总结和述评，并阐述部分经典及新型免疫抑制剂的用法，以期为临床治疗提供借鉴和参考[2-10]。

1 ICIs相关性肺炎

ICIs相关性肺炎一般发生在免疫治疗开始后3个月内，在接受程序性细胞死亡蛋白-1/配体1(programmed cell death protein 1/ligand 1，PD-1/PD-L1)抗体单药治疗患者中总体发生率≤5%，严重ICIs相关性肺炎发生率约1%[11-12]。多数患者在给予糖皮质激素治疗后48～72 h内会出现临床症状改善，但仍有部分患者单用糖皮质激素治疗无效，需要联用其他类型免疫抑制剂。文献报道的糖皮质激素治疗失败ICIs相关性肺炎发生率为16%～19%[12-13]。

临床上，如患者应用ICIs后出现呼吸困难、咳嗽，或原肺部症状加重，应尽快完善胸部CT检查。完善血气分析协助诊断，同时行病原学检查排除感染。如不能完全排除感染，则需在积极寻找病原学依据的同时开始经验性抗感染治疗。除肺部感染外，鉴别诊断尚需考虑肿瘤进展、心功能不全所致的肺水肿和肺栓塞等。严重的ICIs相关性肺炎一经确诊，应永久停用ICIs，并尽快开始糖皮质激素治疗，一般起始剂量2 mg·kg-1，如48～72 h内症状无改善，可联用其他免疫抑制剂，如英夫利昔单抗、环孢素、马替麦考酚酯或托珠单抗[9，14-15]。目前尚无指南明确最佳免疫抑制剂选择，但研究发现，接受免疫球蛋白和英夫利昔单抗治疗的患者临床病程存在差异：接受免疫球蛋白治疗的患者普遍表现为需氧量下降、护理级别下调；而英夫利昔单抗组则表现为需氧量提高，护理级别提高[13]。同时，英夫利昔单抗组死亡率相对较高[13]。一项英夫利昔单抗对照免疫球蛋白在糖皮质激素治疗失败ICIs相关性肺炎的前瞻性临床研究正在开展(NCT04438382)，以评估不同时间点(第1，14和28天)的肺炎缓解率。托珠单抗是重组人源化抗人白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)受体单克隆抗体，目前有系列报道可用于改善糖皮质激素治疗失败3/4级irAEs，一般推荐剂量为4 mg·kg-1，如症状无改善可48 h内重复给药一次[16-17]。

2 ICIs相关性肠炎

采用伊匹木单抗单药治疗，结肠炎发生率约9.1%，其中重型结肠炎及腹泻发生率分别为6.8%和7.9%。单药PD-1/PD-L1单抗治疗中，结肠炎发生率相对较低，约1.3%，免疫联合免疫(双免)治疗发生率最高，约13.6%[18]。免疫性结肠炎是伊匹木单抗所致ICIs相关不良反应死亡的主要原因，约占70%[2]。

临床症状主要表现为腹泻，可伴有恶心、呕吐、食欲下降、胃食管反流等上消化道症状，严重者可有血性腹泻。在ICIs相关腹泻中，肠道感染所致腹泻占比< 5%，但仍需完善大便细菌、艰难梭菌、病毒、真菌、寄生虫等病原学检测排除感染[19]。糖皮质激素是目前各ICIs毒性管理指南一线治疗ICIs相关性肠炎的一致推荐，约1/3患者对单纯糖皮质激素治疗反应不理想，需要二线免疫抑制剂治疗[20]。推荐对大剂量糖皮质激素治疗后72 h症状无改善的患者或治疗1周后症状未获得完全缓解的患者，采用二线免疫抑制剂治疗，目前一般选用英夫利昔单抗5 mg·kg-1或者维他珠单抗300 mg静脉给药，一般按照第0，2，6周的频次给药。对于血液系统恶性肿瘤或者存在充血性心力衰竭，以及肝损伤的患者优先选择维他珠单抗。对于严重病例，如明确患者英夫利昔单抗或维他珠单抗其中一种治疗后没有反应，应尽快开始另一种药物的治疗，不必等待洗脱期结束[19]。

3 ICIs相关性肝损伤

ICIs相关性肝损伤在单药免疫治疗中发生率偏低，但是在双免治疗以及免疫联合化学治疗(化疗)、免疫联合靶向治疗时，发生率明显升高[21]。临床主要表现为无症状性丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶升高，伴或不伴胆红素升高，同时可有发热、黄疸。当患者出现肝功能异常时，应除外肝转移、血栓栓塞性疾病、胆道压迫、灌注损伤、机会性感染以及药物反应所致肝损伤。完善嗜肝病毒(如甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒)和非嗜肝病毒(如 Epstein-Barr 病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒)的血清学检测，完善肝胆MRI/CT成像，对怀疑存在胆道梗阻的患者行腹部超声、胰胆管磁共振成像，必要时可考虑肝脏活检。

对于毒性等级≥ 2级的ICIs相关性肝损伤，应尽早开始糖皮质激素治疗。当转氨酶水平持续下降或恢复到≤1级时，糖皮质激素开始减量。糖皮质激素减停时间至少>1个月，如有肝酶反弹可重新加量[22]。开始糖皮质激素治疗3 d后转氨酶水平下降不足50%时考虑激素治疗反应不佳，可加用其他免疫抑制剂。一般首选吗替麦考酚酯0.5～1 g，bid；也可选择硫唑嘌呤1～2 mg·kg-1或他克莫司口服(目标血药浓度8～10 ng·mL-1)[23]。在开始硫唑嘌呤治疗前，建议检测硫唑嘌呤甲基转移酶基因多态性。抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin，ATG)目前也有成功治疗糖皮质激素抵抗性ICIs相关性肝损伤的个案报道[24]。英夫利昔单抗一般不推荐用于ICIs相关性肝炎，因其可能诱导自身免疫性肝炎，但发生相对少见，并不作为绝对禁忌[21，25-26]。

4 ICIs相关性神经毒性

ICIs的神经毒性相对少见，但由于其严重性和潜在致命性，临床仍需严密监测。在接受免疫治疗的患者中，3级及以上神经毒性的发生率<1%，涵盖中枢及周围神经系统多种疾病[27]。

神经系统毒性临床表现无特异性，应首先除外其他可能原因如感染、疾病进展、副肿瘤综合征、代谢紊乱等，建议在神经内科专科医师指导下进行诊断和治疗[28]。目前美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、欧洲肿瘤医学会议(European Society for Medical Oncology，ESMO)、肿瘤免疫治疗协会(Society for Immunotherapy of Cancer，SITC)的ICIs不良反应管理指南均根据神经系统毒性的常见类型，包括重症肌无力、格林-巴利综合征、横贯性脊髓炎、脑炎、周围神经病变、无菌性脑膜炎分别描述，其中NCCN和SITC更为详细和全面。整体而言，对于严重或难治性神经系统不良反应，建议在糖皮质激素治疗基础上，联合免疫球蛋白0.4 g·kg·d-1或血浆置换，连续5 d，可21 d重复一次，共3或4个疗程，其中横贯性脊髓炎和格林-巴利综合征需要的糖皮质激素量相对较大[8-10，29]。对于无菌性脑膜炎，如在糖皮质激素冲击和免疫球蛋白治疗1～2周后无改善，指南推荐尝试抗CD20单抗(利妥昔单抗)治疗。目前也有利妥昔单抗成功治疗ICIs相关重症肌无力的个案报道，但最佳给药方案尚不明确，可采用375 mg·(m2)-1，每周1次，共4次的给药方式[30-32]。

5 ICIs相关性心肌炎

ICIs相关性心肌炎发生率仅0.04%～1.14%，但与其他irAEs相比，死亡风险明显升高，为25%～50%[33]。另外，心肌炎、肌炎和重症肌无力常发生于同一患者[9]。临床上，几乎所有患者都有肌钙蛋白升高和心电图异常，约46%患者出现主要心脏不良事件，包括室性心律失常、完全性房室传导阻滞、心源性休克、心脏骤停以及心源性死亡[34]。ICIs相关性心肌炎一般发生于免疫治疗早期，>70%患者发生在前6周[35-36]。

心肌炎的早期治疗对于预后转归非常重要，对于毒性等级为3/4级患者应立即并永久停用ICIs，尽量在24 h之内开始足量甲强龙冲击治疗，推荐剂量1 g·d-1，维持3～5 d，并在心内科医师指导下进行对症支持。如患者症状24 h内无改善，考虑加用ATG、英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯、阿巴西普[8-10，37]。英夫利昔单抗应慎用于急性失代偿性心力衰竭患者，有研究表明接受英夫利昔单抗治疗与心血管原因导致的死亡风险增加相关[33，38]。ATG给药方式一般为400 mg·d-1，连续5 d静脉注射[39]。阿巴西普(CTLA-4Ig)是一种选择性T细胞共刺激调节剂，通过与抗原递呈细胞表面的CD80和CD86结合，抑制T细胞激活。目前多个临床前研究证实阿巴西普在心肌炎中的疗效，并且已有成功治疗糖皮质激素治疗失败ICIs心肌炎的个案报道，目前暂无明确推荐剂量，可参考类风湿关节炎给药方式，静脉注射500～1000 mg，每2周1次， 3次后改为300 mg，每4周1次[39-41]。

6 总结

随着免疫疗法越来越广泛的应用，以及新型免疫药物和联合疗法的出现，临床实践中会面临越来越多的irAEs，这给临床工作提出了巨大的挑战。目前糖皮质激素依然是处理irAEs最主要的手段，但大剂量糖皮质激素带来的不良反应同样值得关注。在实践中不乏因大剂量糖皮质激素继发感染而造成死亡的病例，如何合理搭配使用糖皮质激素与新型特异性免疫抑制药物，最大限度降低不良反应的同时缓解irAEs，仍需要在实践中长期摸索。免疫治疗方兴未艾，建立多学科讨论体系，开展基础及前瞻性临床研究，是处理irAEs的必由之路。