部分抗衰老药物研究进展*

徐得莱，苏存锦，施爱明，潘杰

(苏州大学附属第二医院药剂科，苏州 215004)

人口老龄化已成为全世界关注的社会问题，根据《联合国2019世界人口数据展望报告》，全球人口的年龄结构正在极大地改变。由于寿命延长和出生率下降。延缓衰老是应对老龄化危机的重要手段，通过使用抗衰老药物，许多衰老的表型和年龄相关的功能衰退都可以得到改善[1]。目前，有希望延缓衰老的药物包括清除人体内衰老细胞的小分子药物、增加自噬和减少年龄相关炎症的药物、调控能量代谢的药物、针对异常表达的致衰老基因的药物，以及一些天然产物，通过对抗衰老机制来发挥延缓衰老作用。

1 清除衰老细胞的小分子药物

细胞衰老是正常增殖的细胞在各种压力信号刺激下产生的细胞周期停滞状态。衰老细胞会对细胞凋亡产生抵抗，并分泌大量细胞因子，包括促炎因子、趋化因子、基质金属蛋白酶等。研究表明，衰老细胞参与了多种年龄相关疾病，包括骨质疏松、动脉粥样硬化、2型糖尿病、肺纤维化和骨关节炎等，因此通过清除衰老细胞小分子药物(senolytics)靶向消除衰老细胞可作为抗衰老潜在靶点[2-3]。

1.1达沙替尼+槲皮素 研究证实，将衰老细胞注射到“年轻”小鼠体内会导致小鼠健康和生理功能丧失，而达沙替尼(1 μmol·L-1)+槲皮素(20 μmol·L-1)联合用药能够清除小鼠组织中的衰老细胞，增强老年小鼠心脏射血分数和血管内皮功能，减缓被注射了衰老细胞小鼠的心血管功能和运动耐力恶化，并修复生理功能。此外，治疗24～27个月龄老年小鼠后，小鼠平均寿命延长约36%，且死亡率低于对照组[4]。

另外针对达沙替尼(100 mg·d-1)+槲皮素(1 250 mg·d-1)治疗特发性肺纤维化老年人(n=14)临床试验中，受试者每周连续口服3 d，连续3周。试验结果显示，患者接受治疗后活动能力得到一定改善，步行测试、定时坐立重复以及其他测量值均显著提高，但握力和肺活量差异无统计学意义。针对衰老细胞干预可以减轻人类衰老相关疾病的症状，与在鼠体内情况一致[5]。由于达沙替尼和槲皮素可以影响多种蛋白活性，因此确定它们对体内非衰老细胞的作用至关重要。

1.2ABT263 另一项研究表明，对辐射诱导的衰老小鼠或正常衰老小鼠灌胃B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)抑制剂ABT263,可有效减轻辐射所致造血系统过早衰老，并使正常衰老小鼠造血干细胞和心肌细胞恢复活力[6]。Bcl-2具有抑制细胞凋亡作用，衰老细胞中Bcl-2蛋白高表达，ABT263通过抑制Bcl-2可以促进衰老细胞凋亡。该研究清楚地表明，此类抗衰老药物能够缓解小鼠生理功能障碍，也预示清除衰老细胞类药物有望用于延长老年人寿命。尽管靶向Bcl-2可以有效清除衰老细胞，但也会诱发血小板减少，增加出血风险。

1.3非瑟酮 除了槲皮素，另一种天然产物非瑟酮也被证明具有杀灭衰老细胞特性。最近的一项动物研究发现，在小鼠晚年给予非瑟酮可以清除衰老细胞，减少与年龄相关的病理变化，并延长中位寿命和最长寿命[7]。但与其他天然化合物一样，非瑟酮具有多种活性靶点[8]，将其作为抗衰老药物还需进一步研究。

1.4强心苷 强心苷类药物是一类Na+/K+-ATP酶抑制药，主要包括地高辛、洋地黄毒苷和哇巴因等，目前被广泛应用于临床心力衰竭和心律失常的治疗。最近发现这类药物除了具有离子泵功能外，还具有信号转导功能，参与细胞增殖、凋亡等过程，还可以选择性地杀死不同诱导剂导致衰老的细胞，并与其他化学治疗(化疗)药物联合使用抑制肿瘤异种移植生长，杀死衰老前肿瘤细胞，并减轻小鼠的一些衰老特征[9]。强心苷类药物杀灭衰老细胞的机制为通过介导促凋亡Bcl-2家族蛋白NOXA诱导衰老细胞发生凋亡[10]。

2 增加自噬和减少年龄相关炎症的药物

2.1雷帕霉素 雷帕霉素是一种大环内酯类化合物，1960年首次从复活节岛上土壤里的细菌中分离出来，目前作为免疫抑制药物用于防止器官移植后的排斥反应。雷帕霉素可以抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian terget of rapamycin，mTOR)活性，是一种细胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在各种细胞活动过程中起着核心作用，包括细胞生长和增殖、蛋白质合成和自噬[11]。

研究表明，雷帕霉素在酵母、线虫、果蝇和小鼠等模式生物中都能显著延长其寿命。研究人发现，给270 d龄小鼠喂食雷帕霉素，可以显著延长其存活时间，雄鼠和雌鼠的最长寿命分别延长16%和13%[12]。即使小鼠在20个月龄(相当于人类65岁)开始使用雷帕霉素，进行3个月的治疗，与对照组小鼠相比，雷帕霉素处理过的小鼠寿命也延长60%[13]。另外一项研究发现，给予老年人(n=218)雷帕霉素衍生物RAD001口服，0.5 mg·d-1，连续6周，能够使老年人对流感疫苗的免疫反应提高20%，并且该研究也表明，雷帕霉素还可能延长人类寿命[14]。

雷帕霉素不仅能延长寿命，还能提高生命健康质量。据报道，雷帕霉素可以减缓甚至逆转小鼠多种年龄相关的变化，包括动脉功能改变、心脏肥大和舒张功能障碍、牙周炎、免疫衰老等[15]。此外，多项研究也表明，雷帕霉素可以在多种神经退行性疾病的实验模型中提供治疗益处，包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。在细胞和动物实验模型中，雷帕霉素可以通过溶酶体介导的自噬来清除聚集性致病蛋白(如α-syn、mHtt、Tau)，从而防止其所致神经退行性病变[16]。

有学者在两个非标准动物模型中进行雷帕霉素对衰老影响研究，其中一项对24只健康中年犬进行随机对照临床试验，健康中年犬接受安慰剂或雷帕霉素10周，结果犬对雷帕霉素耐受性良好，无明显不良反应，心室舒张期和收缩期心功能均有改善，其结果类似于之前报道小鼠接受雷帕霉素治疗[17]。在另一项对普通狨猴长达14个月的研究中，每天给予猴雷帕霉素，结果显示未发生肺纤维化改变或口腔溃疡迹象，对体质量、活动量、血脂浓度也无显著影响，表明服用雷帕霉素在非人类灵长类动物中具有良好的耐受性[18]。

以上提示，通过雷帕霉素延长人类健康寿命是可行策略，但在一些临床试验中也发现服用雷帕霉素会发生头痛、恶心、鼻出血、关节疼痛等临床症状，还有可能增加肺部感染机会[19]。所以对雷帕霉素还需进行更多安全评估。

2.2亚精胺 亚精胺是存在于真核细胞的天然多胺，在控制基因表达、凋亡和自噬中起关键作用。在健康人血清和尿液中发现，亚精胺会随年龄增加而逐渐下降[20]。研究表明，通过补充亚精胺可以延长酵母、果蝇和小鼠的寿命。在衰老酵母中，亚精胺通过抑制组蛋白乙酰转移酶触发组蛋白脱乙酰化，抑制氧化应激和坏死。在果蝇中，增加亚精胺可以减少胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGF)信号来延长寿命。此外，亚精胺能有效抑制衰老小鼠的氧化应激[21]。

最近的一项研究发现，亚精胺通过微管相关蛋白1S(microtubule-associated protein 1S，MAP1S)介导激活自噬，阻止由化学损伤所致肝纤维化和肝细胞癌，进一步研究发现口服亚精胺可以延长小鼠寿命25%[22]。

此外，亚精胺还可以增强人体免疫力。研究发现，老年人淋巴细胞自噬水平明显降低，导致B细胞免疫反应受损。给予亚精胺后可减轻这种自噬下降并改善B细胞功能。亚精胺通过真核细胞翻译起始因子eIF5A促进自噬转录因子EB(transcription factor EB，TFEB)表达，增强自噬调节，逆转B细胞免疫衰老[23]。

由于亚精胺可以逆转老年软骨和骨关节炎软骨中多胺合成和自噬减少[24]，所以亚精胺在预防骨关节炎方面也很有前景。亚精胺还能改善老龄小鼠肌肉中的干细胞功能，在啮齿类动物模型中具有显著的心脏保护和神经保护作用[25]。在人类流行病学研究中，膳食摄取多胺与降低心血管和癌症相关死亡率呈正相关。亚精胺能保护线粒体功能，显示抗炎特性，并依赖自噬功能防止干细胞衰老。亚精胺存在于人类日常营养中，增加这种多胺摄取延缓衰老的方法相对安全。

3 调控能量代谢的药物

腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是重要的能量代谢激酶，广泛存在于真核生物，在代谢调控中起重要作用[26]。代谢功能障碍在人类衰老过程中十分常见，糖尿病是多种年龄相关疾病的危险因素，因此，在衰老期间控制血糖可带来多种健康益处。AMPK对糖代谢调控主要通过促进葡萄糖摄取及降低血糖作用，维持体内能量物质平衡。

3.1二甲双胍 二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的双胍类药物，通过抑制肝脏糖异生、诱导糖酵解和改善胰岛素敏感性来降低糖尿病高血糖，它还能减少脂肪分解，降低循环系统游离脂肪酸水平。临床前研究表明，二甲双胍在延缓衰老方面有一定作用，通过抑制线粒体呼吸链复合物I，导致AMP/ATP比值增加，从而激活AMPK途径，使秀丽隐杆线虫的寿命延长[27]。在小鼠中的研究也表明，该药可增加雌性非近亲繁殖小鼠平均寿命40%，如果生命早期就开始使用二甲双胍，平均寿命还会延长14%，但随着年龄增长，这种效应逐渐减弱。在乳腺癌和亨廷顿鼠模型中，二甲双胍分别能延长小鼠寿命约8%和20%。在这些研究中，二甲双胍也都增加了AMPK活性和抗氧化作用，从而减少了慢性炎症和氧化损伤[28]。此外，二甲双胍还能与高迁移率蛋白超家族1(High-mobility group box1，HMGB1)结合，在体外和体内，二甲双胍均能抑制HMGB1诱导的炎症反应[29]。回顾性流行病学研究表明，使用二甲双胍可以有效降低心血管疾病发病率、癌症发病率以及总死亡率。因此二甲双胍作为安全有效的降糖药物可能适合人类延缓衰老。

3.2阿卡波糖 阿卡波糖是一种α-糖苷酶抑制药，通过放线菌发酵产生，临床用于控制餐后高血糖。相关研究表明，阿卡波糖可以使雄性小鼠平均寿命延长约17%，而雌性小鼠只延长约5%，性腺激素是造成两性之间差异的原因[30]。阿卡波糖可延长小鼠健康寿命，减少小鼠肺肿瘤、肝脏退化、肾小球硬化、雄性小鼠血糖对再进食的反应，改善小鼠行为学表现。最近的一项研究发现，在肠道息肉病小鼠模型中，阿卡波糖提高了小鼠中位生存期。喂养小鼠表现出肠隐窝深度减少、体质量减轻、肝脏AMPK活性代偿性升高、餐后血糖和血浆胰岛素降低，表明胰岛素敏感性改善。阿卡波糖可以延长寿命，但不能减少肿瘤发生，它的影响似乎与癌症无关[31]。阿卡波糖已经上市多年，具有较高的安全性，将其作为可能的抗衰老药物理论上可行。

3.3阿司匹林 阿司匹林是一种非甾体抗炎药，主要用于治疗疼痛、发热和炎症等。研究发现阿司匹林是AMPK变构激活剂[32]。阿司匹林可以增加AMPK活性，抑制mTOR信号通路，增强机体对炎症的抵抗能力。长期使用阿司匹林还可以改善机体健康状况，显著降低结肠癌、肺癌和乳腺癌的发生风险[33]。此外，它还具有抗糖尿病和神经退行性疾病(如帕金森和老年痴呆症)等作用[34]。阿司匹林的延寿证据主要来源于线虫[35]、果蝇[36]和小鼠实验[37]。值得注意的是，阿司匹林只能显著延长雄性小鼠寿命，这种性别差异可能与雄性小鼠体内阿司匹林代谢物水杨酸水平较高有关。大量流行病学研究数据显示，阿司匹林对多种心血管疾病有良好预防作用，但阿司匹林存在严重的消化道出血风险等不良反应，因此作为抗衰老药物依然存在争议。

4 针对异常表达的致衰老基因的药物

人类基因组中有超过2/3是重复DNA序列，其中大部分是转座元件。长散布重复序列1(long interspersed nuclear element 1，LINE-1)是非长末端重复序列逆转录转座子，其转座会引起宿主细胞DNA变异和重排，导致癌症、早衰等各种严重基因疾病。

4.1齐多夫定 研究发现，SIRT6缺失的小鼠会通过环磷酸鸟苷-磷酸腺苷合成酶 (cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)途径激活I型干扰素反应诱导病理性炎症，表现出严重的寿命缩短、生长迟缓和逆转座子LINE-1表达升高，而使用逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse-transcriptase inhibitors，NRTIs)齐多夫定可以改善小鼠衰老相关病理，抑制LINE-1表达，减轻炎症，并且显著改善SIRT6敲除小鼠的健康和寿命[38]。

4.2拉米夫定 另一项研究发现，衰老细胞中LINE-1呈指数级增长；进一步探索发现，与逆转座子相关的3个调节因子TREX1、RB1、FOXA1可以调控LINE-1表达和I型干扰素反应。逆转录酶抑制剂拉米夫定可以降低LINE-1表达，减少衰老相关分子p16和炎症因子白细胞介素(IL)-1β水平，改善衰老小鼠病理变化[39]。

以上这些发现，通过针对异常表达的致衰老基因可以使逆转录酶抑制剂作为抗衰老候选药物，但是逆转录酶抑制剂目前主要作为抗艾滋病药物，存在着一定不良反应。NRTIs可诱发胰腺炎或周围神经炎，抑制骨髓造血功能，并且具有一定肝肾毒性[40]，将NRTIs作为提高人类健康寿命的手段也必须考虑其在临床使用中的不良反应。

5 其他

5.1烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+) NAD+是细胞生命活动中的重要辅酶，通过氧化还原反应参与多种细胞代谢功能。多项研究表明，NAD+含量与衰老相关，随着年龄增长，体内NAD+含量逐渐降低，并且NAD+代谢异常会诱发多种衰老相关疾病，如神经系统退行性疾病、心血管疾病和肿瘤等，而恢复体内NAD+水平则可以改善疾病状况，甚至延长寿命[41]。

在秀丽隐杆线虫衰老模型中，消耗NAD+水平可显著缩短线虫寿命，而外源性给予NAD+则可抑制线虫衰老过程并延长其寿命。机制研究发现，NAD+通过去乙酰酶sir-2.1调控激活线粒体未折叠蛋白反应和转录因子DAF-16的核转位，共同参与调节线粒体功能，最终影响机体寿命[42]。而对老年小鼠的研究也发现，通过补充NAD+前体烟酰胺核糖(nicotinamide riboside，NR)，能显著延长衰老小鼠寿命。具体机制是通过SIRT1途径激活线粒体未折叠蛋白反应改善线粒体功能，恢复失活小鼠干细胞活力。NAD+在神经退行性疾病中也有保护作用，线粒体自噬功能缺陷可能是老年痴呆症发生发展的主要驱动因素，补充NAD+水平能维持线粒体功能并增强老年痴呆患者线粒体自噬进而清除致病蛋白，维持细胞内环境稳态[43]。

5.2牛磺酸 牛磺酸最初从牛胆汁中分离，在中枢神经系统含量仅次于谷氨酸。牛磺酸对机体有多种调控作用，如抗炎、抗氧化、渗透压调节、钙离子稳定以及促进中枢神经系统发育等。对老年痴呆模型转基因小鼠给予牛磺酸治疗后，小鼠脑皮质β淀粉样蛋白含量显著降低。同时接受牛磺酸治疗的转基因小鼠空间记忆能力明显强于未治疗的转基因小鼠[44]。牛磺酸可以显著提高大鼠超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)等活性，通过补充外源性牛磺酸可以提高组织牛磺酸含量，降低脂褐质沉积，减轻脂质过氧化损伤，延缓衰老。

但最近的研究发现，牛磺酸水平升高与类风湿关节炎和系统性红斑狼疮有一定相关性[45]，考虑到NAD+前体和牛磺酸是市场上已经存在的天然产品，更好地定义它们对健康寿命的影响至关重要。

6 结束语

生命从诞生到死亡是必然经历的过程，随着对衰老机制认知的不断深入，对抗衰老的手段越来越多。大量研究表明，通过抗衰老药物可以延缓衰老，延长寿命，提高生命健康质量。其中包括清除衰老细胞小分子药物，增加自噬和减少年龄相关炎症药物，调控能量代谢药物，针对异常表达的致衰老基因药物以及天然产物。

在衰老过程中使用小分子药物清除衰老细胞是一个很有前景的研究方向，但仍存在一些需要解决的问题，需要进一步进行动物实验和临床试验来确定这些药物在人体内的安全性和有效性。

自噬是维持细胞稳态的重要机制，有研究表明，自噬水平降低会加速衰老进程，反之则可延缓衰老。雷帕霉素是目前抗衰老研究中的明星药物，该药可以通过抑制mTORC1活性提高自噬水平，从而实现延缓衰老，但其也能够干扰mTORC2信号，从而引发胰岛素抵抗。因此，如需利用雷帕霉素延长寿命，还需考虑其不良反应。

二甲双胍和阿司匹林等药物都可以激活AMPK，调控能量代谢，在细胞和动物中都具有一定抗衰老作用，但在人体中的抗衰老作用还未得到证实。此外，其他物质包括NAD+和牛磺酸等也被证实具有延缓衰老作用，但上述结果基本是细胞研究或动物研究，并不能确定这些药物能应用于人类中或应用于人类的安全性和有效性，以及任何潜在影响。衰老作为生命的正常生理过程，不同于疾病，药物干预衰老，是一个较为长期的过程，药物本身具有一定不良反应，所以需要进一步动物实验和临床试验来确定这些药物在人类中的安全性和有效性，以及任何潜在的负面影响。随着国家对老年医学的大力投入，未来必定会研发出更多安全有效的抗衰老药物。