参附注射液致伏立康唑等药品血药浓度升高引起不良反应1例

李喜平，赵丽，王晓星

(1.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030；2.中日友好医院药学部，北京 100029；3.中日友好医院肺移植科，北京 100029)

1 病例介绍

患者，男，31岁，体质量42 kg。2019年8月4日因发热，体温最高39.8 ℃，于2019年8月4日收入中日友好医院急诊重症监护室。2018年11月30日于中日友好医院肺移植科行双肺移植术，术后继发性结核分枝杆菌感染，予四联抗结核治疗，之后反复出现咳嗽、发热，病原学检查结果显示为耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染，予抗感染治疗后病情缓解。2019年6月11日相继感染烟曲霉菌、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)，积极治疗后感染控制良好，就诊时仍口服伏立康唑片，联合两性霉素B雾化吸入，口服缬更昔洛韦片，并继续三联抗结核治疗，已规律抗结核治疗7个月余。2019年7月26日出院，出院时血他克莫司(FK506)和伏立康唑谷浓度分别为7.9 ng·mL-1和2.27 μg·mL-1。2019年8月2日当地门诊复查血FK506浓度为8.8 ng·mL-1。免疫抑制方案为他克莫司胶囊[安斯泰来(中国)制药有限公司，批号：0E2201A，每粒0.5 mg][(早0.25 mg(单日)/早0.125 mg(双日)交替]+麦考酚钠肠溶片(180 mg，qd)+甲泼尼龙片(8 mg，qd)；另服伏立康唑片(扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，批号：19021902，规格：每片200 mg)200 mg，q12h。

入院体检：体温39.7 ℃，心率134次·min-1，呼吸23次·min-1。辅助检查：γ-谷氨酰转肽酶264 U·L-1，晨起空腹血糖7.69 mmol·L-1，血肌酐342.9 μmol·L-1，氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)3 113 pg·mL-1，中性粒细胞数 1.48×109·L-1，淋巴细胞数(Lym)0.5×109·L-1，超敏C-反应蛋白 173.61 mg·L-1，降钙素原75.8 ng·mL-1。肺部CT示双肺炎性病变，双肺上叶小结节。左侧胸腔少量积液。

入院诊断：双肺移植状态；双肺继发性肺结核；侵袭性肺曲霉菌病；肺部CMV感染；贫血；肾功能不全；高尿酸血症；重度骨质疏松；反流性食管炎。

2020年8月5日上午10：06，立即给予去乙酰毛花苷0.4 mg，静脉滴注；托拉塞米10 mg静脉滴注，qd；静脉滴注哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，q8h、环丙沙星0.4 g，qd、阿米卡星0.4 g，q12h，抗排异、抗真菌、抗结核、护胃、保肝、升白细胞、降糖、补钙等治疗与入院前一致，16：14予参附注射液[华润三九(雅安)药业有限公司，批号：200805AK01，每瓶50 mL]50 mL+5%葡萄糖注射液(250 mL：12.5 g)250 mL静脉滴注。D2凌晨患者主诉头部昏沉，头痛，乏力，右眼视物模糊，重影，双足持续针刺样痛，且有麻木和灼烧感，体温正常，D2早晨经询问患者发现并无任何改变服药方案行为，临床药师建议立即停用参附注射液、他克莫司胶囊，并立即抽血送查FK506浓度。辅助检查示Lym0.34×109·L-1、NT-proBNP 35 000 pg·mL-1，估算肾小球滤过率16.2 mL·min-1·(1.73 m2)-1。

2019年8月6日，患者心率降至90次·min-1，液体总入量多，出量少，胸痛，考虑可能是心力衰竭。D2下午患者转至肺移植科，心电图提示异常，动脉血气示代谢性酸中毒呼吸代偿。停用麦考酚钠肠溶片，予注射用人丙种球蛋白20 g，qd，碳酸氢钠片0.75 g，tid，密切监测出入量和心功能，16：41回报FK506浓度：16.2 ng·mL-1。2019年8月7日早晨，患者主诉头昏沉较前好转，无视物模糊、重影，双足针刺样痛、麻木和灼烧感较前无好转，临床药师怀疑与伏立康唑有关，建议立即抽血检查伏立康唑谷浓度，当天下午回报浓度为12.4 μg·mL-1，D4(2019年8月8日)Lym 0.26×109·L-1，停用伏立康唑，双足针刺样痛、麻木和灼烧感逐渐减轻，至2019年8月10日刺痛、麻木感完全消失，2019年8月11日FK506谷浓度为3.6 ng·mL-1，2019年8月12日伏立康唑谷浓度为0.05 μg·mL-1。D8淋巴细胞1.34×109·L-1。患者曾于术后早期进行他克莫司和伏立康唑代谢基因多态性检测，检测结果为CYP3A5*3/*3，CYP2C19*1/*2。

2 讨论

2.1不良反应关联性分析 患者入院前FK506和伏立康唑谷浓度分别稳定在7～9 ng·mL-1和2～2.5 μg·mL-1，临床症状稳定。入院后D1使用参附注射液，D2凌晨患者突发头昏，右眼视物模糊，重影，双足麻木，先后紧急停用参附注射液和他克莫司后，精神症状和视力逐渐改善，但双足刺痛、麻木感依然存在，D4停用伏立康唑，双足刺痛、麻木感逐渐减轻，到D6上述症状完全消失。通过以下评价，判断患者发生药物不良反应(ADR)与参附注射液致伏立康唑和他克莫司浓度升高相关，关联性分析认定为可能。①神经症状主要由FK506浓度过高引发。从用药时间上分析，精神症状与参附注射液和FK506都可能有关。据文献[1]报道，参附注射液最常见不良反应为皮肤损害，头晕、头痛也有报道，但多由浓度过大或输注速度过快引起，且常在停药2.5 h后消失，而该患者症状持续数日，所以基本排除参附注射液所致不良反应；②双足刺痛、麻木感为伏立康唑浓度过高诱发。伏立康唑常见ADR除胃肠道反应、肝损伤、视觉改变、谵妄、幻觉、乏力、骨痛(骨筋膜炎)外，还包括足部麻木、刺痛等，严重程度均与浓度相关[2-3]。一般认为其谷浓度安全范围为1～5.5 μg·mL-1[4]。在先后停用参附注射液和FK506后，足部症状无缓解，急查发现伏立康唑浓度极显著升高，停用伏立康唑后，足部症状随其浓度快速降低而逐渐缓解；③虽然该患者用药复杂，但总体上使用药品品种、剂量和给药频次在使用参附注射液前后并未显著改变，并且FK506和伏立康唑给药方案不变，也无依从性差相关问题；④患者入院前后肝脏功能无明显变化，FK506和伏立康唑都主要经肝脏代谢，故其浓度升高并非肝功能变化所致；⑤患者发生ADR后，笔者第一时间审核了医嘱，从医嘱可知，除参附注射液外，该患者并未联用任何其他有临床意义的潜在影响伏立康唑和FK506药动学的药物；⑥虽然不能完全排除病理生理状态(如心力衰竭)对药物浓度的影响，但总体而言，患者FK506、伏立康唑浓度变化与参附注射液逻辑上呈现良好相关性。淋巴细胞变化趋势间接证实这一点，随着FK506浓度的降低，淋巴细胞计数呈上升趋势。

2.2不良反应原因及机制 参附注射液主要药效成分为人参皂苷和乌头碱[5]。有研究指出，人参皂苷Rg1和Rb1在体外对CYP3A有抑制作用[6]，又有体外研究发现，乌头碱可中度抑制CYP2C9活性[7]，临床剂量的参附注射液可抑制大鼠CYP3A mRNA表达，诱导CYP2C9 mRNA表达[8]。针对本病例，笔者推测ADR原因及机制可能为参附注射液显著抑制CYP3A4代谢酶活性，而患者为CYP3A5*3/*3纯合突变(弱代谢)，从而导致FK506极显著升高；另外，还可能为参附注射液抑制CYP2C9活性，从而升高伏立康唑浓度，进一步升高FK506浓度。但目前关于参附注射液调控CYP2C9的证据级别不高，且CYP2C9为伏立康唑次要代谢酶，无法确认其调控作用是否具有临床意义。

2.3类似药品不良反应预防和处理原则/措施以及临床药师的职责 该病例提示肺移植术后患者应用参附注射液可能显著抑制FK506、伏立康唑体内代谢，进而增加不良反应风险。对于实体器官移植合并曲霉菌感染患者，当出现典型免疫抑制剂和抗感染药物ADR时，合并用药间的相互作用可能为潜在机制或原因，而中药由于成分复杂，研究不够深入，临床上常易忽略其潜在相互作用。临床药师应加强关注，及时发现临床问题，并向临床医师反馈，以避免不必要的药害事件发生。对于实体器官移植患者，建议尽量规避短期应用参附注射液。