糖尿病肾病发病机制及临床药物治疗研究进展

2022-12-06张艳天津医科大学静海临床学院天津市静海区医院天津301600

首都食品与医药 2022年18期

张艳（天津医科大学静海临床学院（天津市静海区医院）,天津 301600）

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是临床上常见的糖尿病并发症，也是导致终末期肾病的重要原因。DKD是糖尿病患者发生的慢性肾功能丧失，早期表现为不同程度的蛋白尿，而晚期发展为尿毒症，使体内毒性代谢产物堆积无法正常排出。糖尿病肾病是全球慢性肾病（CKD）和终末期肾病（ESRD）的主要病因之一。肾小球损伤会引起尿蛋白大量流失并导致血清白蛋白降低、全身肿胀（水肿）并导致肾病综合征[1]。因此，积极管理糖尿病患者的危险因素，尤其是糖尿病肾病患者的心血管危险因素非常重要。控制心血管疾病的主要方法是戒烟、降脂治疗（如他汀类药物）以及定期运动和健康饮食。对于肾病患者，阿托伐他汀优于其他他汀类药物，因为该药物不需要根据GFR进行剂量调整。

1 DKD的病理特征及发病机制

1.1 DKD的病理特征患有DKD后，随着疾病的发展，较多患者有足细胞丢失、肾小管基底膜增厚的问题；除此之外，肾间质纤维化、管周毛细血管稀疏也是该疾病患者病理表现的重要类型。要注意的是，一些糖尿病患者出现DKD时，其出入球小动脉还有玻璃样病变表现，这一变化在出球小动脉的发生率较高，特征性较为明显[2-3]。

1.2 DKD的发病机制 DKD的发病机制具有复杂性的特点。现阶段，对于该疾病的病机认识尚不清晰，一般认为，该疾病的发生与患者糖代谢紊乱、氧化应激有较大关系[4-5]；此外，当患者存在蛋白激酶过度激活，或者炎症相关信号转导通路激活问题时，发生DKD的概率也会大大增加。

2 DKD的药物治疗研究

2.1 新型降糖药物对于糖尿病患者而言，进行血糖水平的严格控制能实现DKD的有效预防。现阶段，控制血糖的药物种类较多，除双胍类、磺脲类外，格列奈类和二肽基肽酶Ⅳ抑制剂等药物都可用于糖尿病患者降糖治疗[6]。DKD患者治疗时，常见的新型降糖药物包括：①SGLT2药物，合理使用该药物，能促进肾脏对葡萄糖的重吸收，从治疗药物类型来看，除达格列净外，SGLT2药物还包括恩格列净[7-8]。此外，卡格列净也是该类型药物治疗的重要类型。临床治疗中，采用SGLT2药物开展心血管高风险2型糖尿病患者治疗，能有效确保患者中心血管的安全性，继而实现患者肾脏的有效保护。②GLP-1，该类型的药物不仅包含利拉鲁肽、艾塞那肽，而且涉及利司那肽等药物。从治疗效果来看，采用GLP-1药物后，患者胰岛素分泌情况会得到改善，这在一定程度上减少了胰岛α细胞分泌胰高血糖素。要注意的是，当患者处于慢性肾病的1-3期时，均可采用该药物进行治疗[9-10]。③二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，该药物能够起到升高GLP-1及GIP水平，以此来达到降低血糖的作用[11-12]。从治疗药物类型来看，该药物不仅包含利格列汀、西格列汀，而且涉及沙格列汀、维格列汀等多种药物。

2.2 晚期糖基化终末产物（AGEs）途径相关药物作为醛类或酮类与蛋白类物质反应的一种产物，AGEs的受体不仅在肾脏足突细胞、系膜细胞中广泛分布，在肾小管细胞中也有存在[13-14]。当AGEs与受体发生结合时，不仅能起到促进氧化应激的作用，而且在炎症因子释放中发挥着重要作用，其极易诱发DKD疾病的发生[15-16]。目前，在AGEs途径相关药物研究中，benfotiamine、Alagebirum和Pyridoxamine等取得一定研究成果，但这些药物尚未投入临床使用[17]。

2.3 多元醇途径相关药物多元醇途径大致可分为两种形态：一是醛糖还原酶系统，二是山梨糖醇脱氢酶2种酶系统。当患者血糖问题严重时，会对这两种酶系统产生刺激、活化作用，并进一步产生山梨糖醇以及果糖等代谢产物，这些物质堆积后，会对细胞造成较大的损伤。此外，这些代谢产物还会参与到氧化应激蛋白酶C系统激活过程，并对患者的细胞因子分泌过程造成影响。为减轻这些影响，可采用依帕司进行治疗[18-19]。依帕司在临床上的应用时间较长，其对于糖尿病患者周围神经病变的抑制具有重要作用，但要注意的是，该药物在肾脏保护方面的研究较少，仍需对药物的实际作用做进一步研究[20-21]。

2.4 醛固酮受体拮抗剂非奈利酮是较为常用的第三代醛固酮受体拮抗剂，相比于其他药物，该药物对于醛固酮受体的选择性较为突出[22-23]。从药物应用过程来看，该药物的使用存在剂量依赖性的额外降蛋白作用[24]。近年来，人们对于该药物的使用仍处于持续研究阶段，深入研究该药物具体用量，对于DKD患者的治疗具有积极作用。

2.5 其他药物目前，临床上对于DKD疾病的研究愈发深入，临床药物使用的类型也逐渐丰富。将内皮素受体拮抗剂用于DKD患者治疗，其能对内皮素A受体产生作用，并参与序贯的收缩，这对于蛋白质形成、炎症控制具有一定作用[25]。除此之外，巴瑞替尼、维生素D3制剂等药物在临床上的应用也逐渐增多，其对于DKD疾病的控制具有积极作用[26-27]。