慢性心力衰竭(CHF)合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)，遵指南如何合理用药？

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

慢性心力衰竭（CHF）和COPD是常见病和多发病，在我国，慢性阻塞性肺疾病（COPD）和心力衰竭常同时存在。流行病学调查发现，CHF患者中合并COPD的患病率高达20%-30%，约1/3的COPD患者合并慢性心力衰竭（CHF）。

临床上，心衰和COPD患者病情复杂且预后较差。心衰和COPD有许多共同特征，包括危险因素（如长期吸烟史、肥胖、缺乏运动、衰老）、症状（如呼吸困难、咳嗽）和体征（如肺部啰音、四肢水肿），在诊断了其中一种疾病后，另一种疾病往往容易被漏诊，诊断时易被忽视，导致患者不能得到充分治疗，病情恶化。临床上合并这两种疾病的患者治疗较棘手、预后较差。由于诊断率较低，得到合理治疗的心衰合并COPD的患者不到50%。

病例

孙先生，67岁，有吸烟嗜好近40年，几乎每日一包烟。患高血压疾病30年，一直服用络活喜治疗，血压控制满意。20年来孙先生常常咳嗽、咳痰，以早晚较为明显，曾经到当地医院看病，做胸片示双侧肺纹理粗乱，诊断慢性气管炎。服用气管炎丸、养阴清肺丸等药物，咳嗽、咳痰症状减轻，但是随着天气变化或感冒，咳嗽、咳痰症状加重。近5年还常常伴气短、胸闷、胸憋症状。其多次到社区医院及大医院呼吸科看病，做心电图示左心室高电压，做心脏超声心动图示左心房、左心室略大，室间隔1.3mm，LVEF56%，舒张功能不全。做多次肺功能检查，诊断慢性阻塞性肺疾病（COPD），给予沙丁胺醇、福莫特罗及复方茶碱药物治疗后上述症状减轻，尔后一直应用这些药物治疗。近两年来孙先生血压波动较大，并常常感到头晕、心悸、心慌，早晚血压140-160/90-100mmHg，心率90-100次/分，给予络活喜5mg/BID，血压维持在140/90mmHg左右。一年来患者活动稍多一些就感到胸闷、胸憋及气短。晚上睡眠时常常憋醒，伴心悸、心慌、胸闷、气短，下床活动或解小便后症状缓解。曾经多次到大医院呼吸科看病，均考虑慢阻肺、呼吸功能差所致。建议长程吸氧、给予特布他林、福莫特罗、异丙托溴铵、复方茶碱等药物治疗。患者曾经看病时多次向医生谈及心悸、心慌情况，医生进行了甲状腺功能、血糖、心肌酶谱等检查，均在正常范围内。做心电图示完全性左束支传导阻滞，做心脏超声心动图示双心房大，室间隔1.4mm，左心室略大，LVEF50%，舒张功能不全。医生告诉孙先生心率快是他肺功能差的缘故。医生给予富马酸比索洛尔1.25mg/d，孙先生问医生为什么服用这么小的剂量，医生告诉他，富马酸比索洛尔能够降低心室率，但是可以引起支气管痉挛，有损于肺功能。孙先生服用富马酸比索洛尔后感到心脏舒服些，心率80-90次/分。一个月后孙先生发现下肢水肿，活动多时感到心悸、心慌、气短症状较之前更明显。医生考虑孙先生出现心力衰竭，建议住院治疗。住院期间，经检查排除肺心病，请心内科会诊做冠脉CT、冠状动脉粥样硬化检查，未见血管狭窄征象，结合心电图及心脏超声心动图检查考虑心力衰竭与高血压有关。给予沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥）200mg/d、富马酸比索洛尔2.5mg/d、单硝酸异山梨酯20mg/BID、呋塞米20mg/d及螺内酯20mg/d治疗。三天后孙先生血压控制在130/80mmHg以下，心率80次/分左右，气短、胸闷、心悸、心慌症状明显好转。孙先生问医生以往医生不主张对COPD患者服用富马酸比索洛尔，如果必须服用建议小剂量服用，其服用的剂量比以往大，会不会影响肺功能。医生告诉他，目前研究表明富马酸比索洛尔不影响COPD合并CHF患者的肺功能，不增加COPD急性发作次数，可以安全应用于该类患者。富马酸比索洛尔属于B1受体阻滞剂，一般不会引起支气管痉挛，目前国内外指南一致推荐B1受体阻滞剂作为治疗CHF合并COPD的基础药物之一。对于心衰患者，按照指南要求心室率要控制在70次/分以下。医生告诉他如果按照目前的治疗方案，两周后如果他的心室率仍在80次/分左右，估计富马酸比索洛尔还要加量。孙先生问医生为什么考虑他的心衰是高血压所致，医生告诉他多年COPD导致肺心病是符合常理的，但是孙先生胸片不支持肺心病诊断标准，心电图及心脏超声心动图均支持高血压心脏病表现，而且近两年来，孙先生血压一直未得到很好的控制。两年来出现心衰症状是以左心衰竭为表现，这与肺心病表现是相反的。沙库巴曲缬沙坦不仅降压而且可以改善心功能。医生还告诉他除了继续进行高血压心脏病心衰治疗外，COPD治疗也要同步进行，缺一不可。从此，孙先生严格遵医嘱，定期门诊随访。

教训

①心力衰竭（HF）是一种心血管疾病，由于其临床症状表现与COPD很相似，诊断时易被忽视，导致患者不能得到充分治疗，病情随之恶化。

②诊治疾病，切忌按经验及惯性诊治疾病，要养成分析习惯，要善于捕捉患者检查与疾病的关系是否一致，如果不一致应查明原因。千万不可放过异常情况。该患者长期患COPD，胸片、心电图及心脏超声心动图表现都不符合COPD致肺心病表现，而符合高血压心脏病表现。遗憾的是，这一点许多医生都忽视了。

③心力衰竭分为左心衰竭、右心衰竭及全心衰竭。要学会区分左心衰竭，尤其是心力衰竭合并COPD。

④选择性和非选择性β受体阻滞剂对心衰患者的肺功能影响是不一样的，非选择性β受体阻滞剂可导致支气管痉挛，影响患者肺功能。比索洛尔是高度选择性β1受体阻滞剂，不会导致支气管痉挛，对心衰患者肺功能没有影响。近年来国内外心衰指南均认为，COPD不是β受体阻滞剂的禁忌证，应优选β1选择性药物。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）诊断慢性阻塞性肺疾病是由慢性气道炎症导致，主要的特点是存在呼吸气流受限，呈不完全可逆，且呈进行性发展的一组呼吸道疾病。它的发生与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD的诊断标准多使用肺功能检测进行判断。根据COPD防治指南，当吸入支气管扩张剂之后，第1秒用力呼气容积（FEV1）占用力肺活量（FVC）的百分比（FEV1/FVC%）＜0.70，就可以判断呼吸气流受限；再结合相应的病史、临床症状，比如存在吸烟等高危因素，有胸闷、气喘、呼吸困难等症状，体征及实验室检查等资料，排除其他疾病所引起的呼吸气流受限，比如哮喘、急性心衰引起肺淤血等，就可以诊断为慢性阻塞性肺疾病。肺功能是诊断COPD的金标准。临床上，可以依据FEV1判断患者呼气流速受限，还可以依据FEV1/FVC减低程度，对COPD患者肺功能损害的严重程度做出判断。2018年中国成人肺部健康研究（CPHS）对10个省市50991名居民调查显示20岁及以上成人的慢阻肺患病率为8.6%，40岁以上则高达13.7%，首次明确我国慢阻肺患者人数近1亿，慢阻肺已经成为与高血压、糖尿病“等量齐观”的慢性疾病，构成重大疾病负担。据统计2013年中国慢阻肺死亡人数约91.1万人，占全世界慢阻肺死亡人数的1/3，远高于中国肺癌年死亡人数。

慢性心衰和COPD的鉴别具有挑战性

临床上心力衰竭合并肺部疾病尤其是慢性阻塞性肺疾病（COPD）较常见，COPD作为合并症又促进了心衰的进展。China-HF研究对我国88家医院的8516名心力衰竭患者进行分析，发现6.2%的患者合并COPD。心衰和COPD有许多共同特征，不仅发病危险因素相似，如长期吸烟史、肥胖、缺乏运动、衰老等，而且临床表现相似，症状常常重叠，并且其中一种疾病的出现会影响另一种疾病的结局，其鉴别存在挑战性。在诊断了其中一种疾病后，另一种疾病往往容易被漏诊。临床上，由于惯性思维，当患者确诊COPD后，临床医生就不再寻找其他可能解释患者症状的病因。合并心衰的COPD患者的死亡风险增加1倍，漏诊心衰可能会造成严重后果。COPD加重的典型症状如呼吸困难、咳嗽、哮鸣音和痰液变化，提示病变在肺部；而肺底部细湿啰音、心脏增大和肺水肿的影像学证据提示心衰，或者两个器官可能都受累。超声心动图有助于确定心室功能和血流动力学是否符合心衰，也有助于鉴别病因。心衰时，BNP水平通常升高，但肺源性心脏病可导致右心牵张，BNP水平也可以升高。这一点临床上需要注意。

β受体阻滞剂分类及其作用

β受体阻滞剂可分为选择性和非选择性β受体阻滞剂，心脏选择性β受体阻滞剂主要拮抗β1受体，包括美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔和奈比洛尔；非心脏选择性β受体阻滞剂拮抗β1和β2受体，包括卡维地洛、拉贝洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、纳多洛尔和噻吗洛尔。β1受体位于心肌肌膜，激活时可增加心肌收缩的速度和力量（正性肌力作用）；β2受体主要位于支气管和血管平滑肌，激活时可引起支气管扩张和血管扩张。美托洛尔、比索洛尔为一种高选择性β1受体阻滞剂，对血管平滑肌和支气管的β1受体有较高的亲和力，而对于β2受体亲和力极低，且无拟交感活性和膜稳定活性，因此，美托洛尔、比索洛尔通常不会影响β2受体调节的呼吸阻力和代谢效应，且在大于治疗剂量时仍具有β1受体选择性。一旦选择性β1受体阻滞剂的剂量增大后，也会逐渐出现β2受体阻断。如果认为在加至最大耐受β1受体阻滞剂剂量后患者的心率仍无法满意控制，可以加用依伐布雷定。研究显示，β1受体阻滞剂富马酸比索洛尔不影响COPD合并CHF患者的肺功能，不增加COPD急性发作次数，可以安全应用于该类患者。β1受体阻滞剂已经成为治疗CHF的基础药物之一。

高选择性β1受体阻滞剂不是心力衰竭合并COPD禁忌证

β受体阻滞剂能够抑制心脏β肾上腺素能受体，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低血压，减少心肌耗氧量和心绞痛发作，增加运动耐量，因此，β受体阻滞剂已成为很多心血管疾病的标准药物，多用于心力衰竭、冠心病和高血压患者。我国指南推荐，所有慢性HFrEF，病情相对稳定，以及结构性心脏病且LVEF≤40%者，均必须使用β受体阻滞剂，除非有禁忌证或者不能耐受（I，A）。欧美指南也有相似的推荐。国内外研究均表明心力衰竭合并COPD应用高选择性β1受体阻滞剂可改善COPD患者的心脏功能，改善肺血流动力学并缓解COPD症状。同时，β1受体阻滞剂不仅通过改善心功能减轻COPD症状，延缓COPD恶化，对COPD本身也显示出有益的作用；长期服用β1受体阻滞剂不仅可以减少炎症和肺黏液分泌，而且β1受体阻滞剂可以降低气道高反应性。荟萃分析还表明，β1受体阻滞剂明显降低了COPD患者的心率。在很多情况下，心率升高与死亡率增加相关，并且已被证明是可改变的危险因素。心率是心肌需氧量和冠脉血流量的重要决定因素。高心率会影响冠脉血流量和心肌耗氧量，导致舒张功能障碍和氧气供需不平衡，从而引起心肌缺血。许多研究发现，降低心率对心力衰竭患者有益。降低心率可能是降低COPD患者死亡率的一个有效途径。使用β1受体阻滞剂可有效改善COPD患者的心功能，降低心率并降低心血管死亡率，从而从整体上极大地减轻疾病并降低全因死亡率。原则上，选择性β1受体阻滞剂仅限于有心血管疾病适应证的COPD患者使用，不应单独用于预防COPD加重。研究显示，慢性心衰合并COPD患者在使用β受体阻滞剂后，呼吸系统事件发生率显著降低；比索洛尔和卡维地洛治疗均可改善患者肺功能，而比索洛尔在改善呼吸参数方面优于卡维地洛。理论上，在考虑到心衰合并COPD患者的耐受性时，选择性β1受体阻滞剂（如美托洛尔、比索洛尔、奈必洛尔）是首选的药物。

心力衰竭合并COPD应用β受体阻滞剂指南证据及国内β受体阻滞剂药物说明书中的标示

心血管疾病指南证据：我国发布的《高血压合理用药指南（第2版）》指出，严重慢性阻塞性肺疾病患者不适宜首选β受体阻滞剂。但在《冠心病合理用药指南（第2版）》和《心力衰竭合理用药指南（第2版）》β受体阻滞剂的使用禁忌证中均未列举COPD。2018年中国心衰指南中，对于心衰合并COPD的患者或怀疑有气道高反应的患者，建议使用心脏选择性β1受体阻滞剂，如比索洛尔、美托洛尔等；对哮喘稳定期的射血分数降低的心衰（HFrEF）患者，可考虑在专科医生的密切监护下，从小剂量开始应用，密切观察气道阻塞症状。欧洲心脏学会推荐心衰患者使用β受体阻滞剂，而不考虑是否合并COPD，但在稳定性冠心病合并COPD的患者中应谨慎使用。呼吸疾病指南证据：2018年慢性阻塞性肺病全球倡议（GOLD）指出，患有心衰或缺血性心脏病的患者不应因为合并COPD而不进行选择性β受体阻滞剂治疗。此外，2015年哮喘管理和预防的全球策略指南指出，哮喘不是β受体阻滞剂的绝对禁忌证，但必须在密切地医疗监督下使用，并注意其使用的风险和不利因素。国内β受体阻滞剂药物说明书对COPD应用的标示：比索洛尔：未标示COPD禁用；美托洛尔：未标示COPD禁用（酒石酸/琥珀酸）；阿替洛尔：未标示COPD禁用（片剂/注射液）；拉贝洛尔：未标示COPD禁用（片剂/注射液）；艾司洛尔：标示严重慢性阻塞性肺病禁用；卡维地洛：标示伴有支气管痉挛的COPD患者禁用；阿罗洛尔：未标示COPD禁用；普萘洛尔：未标示COPD禁用。

心力衰竭合并COPD如何合理应用支气管扩张药物

COPD患者，支气管扩张剂是最重要的治疗药物。支气管扩张剂包括β受体激动剂与M受体拮抗剂。支气管扩张剂是一类舒张支气管、松弛支气管平滑肌、减轻气道阻力并缓解气流受限的药物。支气管扩张剂用于治疗COPD的同时，可有助于改善CVD，如通过减少肺过度充气、改善肺氧合及肺血流动力学、降低急性加重次数，而改善右心室顺应性、动脉硬化、左心舒张功能及减少心血管事件。β2受体激动剂根据起效时间和持续时间的不同，可分为短效β2受体激动剂（SABA）与长效β2受体激动剂（LABA）。β2受体激动剂主要选择性作用于β2受体，但其轻微的β1受体兴奋作用可引起心血管系统的不良反应，如心律失常（房颤、窦性心动过速等）、血流动力学异常等。《慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的药物治疗》（2020年）中指出，SABA因作用迅速，若无禁忌仍是COPD急性加重急救药物的首选。大样本临床研究提示，50岁以上的COPD者，SABA并没有增加致命及非致命性心梗发生风险。LABA可刺激交感神经兴奋，而诱发心律失常和加重心肌缺血，尤其是在合并心衰患者中。研究显示，LABA有导致心血管事件增加的风险，尤其是在治疗早期（30d内）。SUMMIT研究提示，LABA长期使用不影响全因死亡率，且不增加心血管事件风险。《雾化吸入疗法急诊临床应用专家共识（2018）》中指出，心率过快或合并心血管疾病如冠心病等患者首选特布他林，其对β2受体选择性较沙丁胺醇更强，心血管方面的副作用较沙丁胺醇更少。M胆碱受体拮抗剂根据起效时间和持续时间不同，可分为短效M胆碱受体拮抗剂（SAMA）和长效M胆碱受体拮抗剂（LAMA）。LAMA有诱发心律失常及加重缺血的风险，可能与抑制副交感神经有关。《慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的药物治疗》（2020年）中指出，研究显示，LAMA有导致心血管事件增加的风险，尤其是在治疗早期（30d内），故对不稳定冠脉疾病患者慎用，但长期使用心血管风险反而下降。长期随访过程中，LAMA被证实不增加心血管事件的发生率。《从药理药效看支气管舒张药物的选择》（2020年）中指出，有研究结果表明SAMA有轻微增加慢阻肺者心力衰竭的风险，但与LAMA或LABA/LAMA联合给药相比，其心力衰竭风险较低。现有证据表明LAMA或LABA/LAMA双重支气管舒张剂在心率失常中总体较安全，但LAMA格隆溴铵有一定的房颤风险。《慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的药物治疗》（2020年）中指出，目前LABA与LAMA联合用药对心血管系统影响的研究资料虽有限，但并没有发现明显的心血管系统的不良反应。故长效支气管舒张剂在合并稳定性CVD患者中长期使用的安全性是可接受的。茶碱类药物是甲基黄嘌呤衍生物，为非特异性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，可舒张支气管平滑肌，拮抗腺苷A1、A2受体，预防腺苷的气道收缩作用，还有强心、利尿、扩血管、抗炎和免疫调节的作用，同时降低肺血管阻力、改善心室功能。《慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的药物治疗》（2020年）中指出，茶碱类药物治疗窗窄，且有剂量依赖地诱发心律失常的不良反应，故在COPD合并CVD患者中谨慎使用。《慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的药物治疗》（2020年）中指出，根据慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议（GOLD），总的指导意见是按照相应的指南治疗COPD和CVD，不因存在合并症而改变治疗策略。在缓解COPD急性症状时，推荐按需使用SABA，或根据需要SABA联合SAMA；对长期使用LAMA者，SABA缓解症状更有效。对合并房颤等心律失常者，SABA及茶碱的使用应更谨慎。