1例垂体后叶素诱发重度低钠血症、精神异常的药学监护

王东晓，董利森，莫昕莹，古 今（.北京大学首钢医院药剂科，北京 0044；.鄂尔多斯市中心医院药剂科，内蒙古 鄂尔多斯07000；.右江民族医学院附属医院药剂科，广西 百色 5000）

大咯血是支气管扩张症（支扩）最严重的症状，可危及生命。垂体后叶素是缩宫素和血管加压素的混合物，后者可通过激活血管平滑肌细胞中的V1a型受体使血管收缩发挥止血作用[1]。常见不良反应为恶心、呕吐、头晕、头痛、血压升高、低钠血症等，其中低钠血症表现隐匿，易被临床忽视[2]。本文通过对一例支扩伴咯血患者使用垂体后叶素后出现低钠血症、精神异常的全程药学监护分析，探讨支扩止血方案的合理性、垂体后叶素致低钠血症、精神异常的临床表现、可能原因及处理措施等，旨为临床安全用药提供参考。

1 病例概况

患者，男性，36岁，身高171 cm，体重65 kg，主因“咳嗽、咳痰4个月，咯血5 d”于2020年2月12日入院。患者近4个月反复出现咳嗽，咳脓性痰，未重视。5 d前再次出现咳嗽、咳痰，痰量增多，伴咯血，多为痰中带鲜红色血，就诊于当地医院，诊断为：支气管扩张，给予抗感染等对症支持治疗（具体不详），症状无明显改善。今日再次出现咯血，为整口鲜血，量最多约150 mL，伴胸闷，无畏寒、发热，无盗汗、乏力、午后低热，为进一步诊疗收入院。患者16岁时诊断为肺结核，经治疗后痊愈。否认高血压病、糖尿病、心脏病等病史。否认药物食物过敏史。入院查体：T 36.5 ℃，P 82次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清楚，言语流利，对答切题。口唇无发绀，颈静脉无充盈，双肺呼吸音粗，双肺底可闻及湿啰音。HR 82次·min-1，节律整齐，无杂音。腹平软，无压痛。双下肢无浮肿。辅助检查：血常规示：WBC 10.42×109·L-1，N% 83.30%，RBC 5.38×1012·L-1。胸部X线片（正位）：双肺下叶支气管扩张伴感染。入院诊断：支气管扩张伴咯血、肺部感染。

2 主要治疗经过

患者入院后给予注射用头孢唑肟钠（2.0 g，q 12 h，ivgtt）抗感染、注射用盐酸溴己新（4 mg，bid，ivgtt）祛痰、酚磺乙胺注射液（300 mg，bid，ivgtt）及云南白药胶囊（0.5 g，tid）止血治疗。入院当天咯血2次，每次量约 120 mL。血生化示：Na+143.5 mmol·L-1，Cl-106.9 mmol·L-1，K+4.1 mmol·L-1。肝肾功能、甲状腺功能正常，血清皮质醇和促肾上腺皮质激素在正常范围内，拒绝行肺CT检查。于入院第2日加用垂体后叶注射液持续静脉泵入（6 U·h-1），当日累计用量36 U。患者咯血2次，每次量约30 mL，呈暗红色。入院第3日、第4日垂体后叶素日累计用量分别为36 U、18 U，患者咯少量暗红色血块，用药后出现恶心、呃逆，伴呕吐，精神、饮食较差，给予盐酸甲氧氯普胺注射液（1 mL，st，im）对症处理。入院第5日患者无咯血，垂体后叶素日累计用量为18 U，但患者突然出现幻觉、幻听，伴明显烦躁，略带报复心理。当日复查血生化示：Na+116.7 mmol·L-1，Cl-82.5 mmol·L-1，K+3.3 mmol·L-1。给予艾司唑仑片1 mg，患者持续烦躁，整夜未眠。药师考虑存在垂体后叶素诱发低钠血症、精神异常可能，且患者咯血已基本控制、垂体后叶素已减量2 d，建议停用垂体后叶注射液、纠正低钠血症。医生采纳建议，于入院第6日停用垂体后叶注射液，并在药师建议下给予3% NaCl注射液持续静脉滴注（30 mL·h-1）10 h、枸橼酸钾口服溶液（10 mL，tid）补钾。入院第7日患者情绪正常，幻觉、幻听消失，无咯血，大小便正常。复查血生化：Na+125.2 mmol·L-1、Cl-86.10 mmol·L-1，K+3.9 mmol·L-1，药师建议停用3%氯化钠注射液、枸橼酸钾口服溶液，将在用液体溶媒更换为0.9% NaCl注射液（液体总量为850 mL），医师予以采纳。入院第8日，患者无明显不适，血生化示血钠恢复至正常范围（Na+136.3 mmol·L-1），继续完成剩余补钠量。此后患者精神状态良好，咳嗽咳痰明显减轻，无咯血，复查血常规在正常范围，于入院第9日停用注射用盐酸溴己新、酚磺乙胺注射液、云南白药胶囊，入院第10日停用注射用头孢唑肟钠，出院。告知患者注意增强体质，避免感冒，择期完善肺CT检查以明确肺部情况。

3 临床药学监护

3.1 止血治疗方案评价

《中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识》[3]指出：咯血是支扩（尤其是结核性支扩）最常见的并发症，常由于气道炎症反应加剧和（或）血管畸形引起。大咯血是支扩致命的并发症，严重时可导致窒息。通常规定24 h内咯血超过500 mL（或一次咯血量超过100 mL）为大量咯血，100 ～ 500 mL为中等量咯血，小于10 mL为小量咯血[4]。鉴于大咯血的定义存在争议，临床医师认为存在短期大量出血的情况均可按照大咯血来处理[3]。

常用止血药物包括垂体后叶素、纤维蛋白溶解药物（氨基己酸或氨甲苯酸）、增加毛细血管抵抗力和血小板功能的药物（酚磺乙胺或卡络磺钠）、凝血酶（巴曲酶）等。其中垂体后叶素是治疗大咯血的首选药物[3-4]，说明书推荐用于呼吸道或消化道出血的给药剂量为一次6 ～ 12 U。《咯血诊治专家共识》[4]推荐：垂体后叶素5 ～ 10 U加入到25%葡萄糖注射液20 ～ 40 mL，缓慢静脉注射，继之以10 ～ 20 U加入到5%葡萄糖注射液250 ～ 500 mL中，直至咯血停止后1 ～ 2 d停用。用药期间需要严格掌握剂量和滴速，并严密观察患者有无头痛、面色苍白、出虚汗、心悸、胸闷、腹痛、便意、血压升高等不良反应。伴冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭及妊娠妇女应慎用或禁用。有研究[1]建议垂体后叶注射液静脉泵入速度不超过2 U·h-1。

该患者入院前咯整口鲜血，量最多约150 mL，入院后给予酚磺乙胺注射液、云南白药胶囊，仍咯血2次，每次咯血量均大于100 mL，遂于入院第2日加用垂体后叶注射液持续静脉泵入强化止血。本例患者为大量咯血、止血效果不佳，既往体健，无垂体后叶素使用禁忌，药物调整符合专家共识推荐。继续监测患者咯血量逐渐减少，提示治疗有效。但患者起始用药剂量（6 U·h-1）偏大，至入院第5日垂体后叶素累计用量达108 U，相关不良反应发生风险增加，应密切关注。

3.2 垂体后叶素致重度低钠血症、精神异常的关联性评价

垂体后叶素的主要成分为精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）和催产素，止血的有效成分为AVP，现有三种已知的受体（V1a，V1b和V2）在细胞膜上结合AVP。AVP作用于血管平滑肌及血小板的V1a起到止血作用[5]。V2受体在血管内皮细胞以及肾远端小管和集合管的细胞中表达，该受体激活可促进水的重吸收[6]。由于AVP与V2受体的亲和力大于V1受体，故只有在远超出抗利尿作用剂量下，AVP才能发挥止血作用，同时增加肾小管对水分的重吸收，产生抗利尿作用，但不影响尿钠排出，从而导致稀释性低钠血症。但早期垂体后叶注射液说明书中无低钠血症相关风险提示[7]。

近年来，垂体后叶素相关低钠血症的报道逐年增多[2,8-9]，发生率约为34% ～ 84%[2,5]，主要累及中枢神经系统和胃肠系统，多表现为恶心、呕吐、头痛、淡漠、谵妄、烦躁等[7,10]。电解质紊乱通常发生在使用垂体后叶素的2 ～ 5 d[8]，血钠＜ 125 mmol·L-1时产生临床症状，表现为意识障碍、精神错乱，幻觉、妄想等，血钠＜ 115 mmol·L-1时可产生严重的神经症状，如病理反射、肢体瘫痪、昏迷甚至死亡[5,10]。低钠血症的发生率、严重程度与垂体后叶素的用药剂量和疗程呈正相关[5,7]：垂体后叶素用量达24 U，即可出现低钠血症，达96 U时低钠血症发生率升至81.7%[11]。

该患者既往体健，入院时血钠水平正常，加用垂体后叶注射液第2 ～ 3天出现恶心、呕吐等胃肠道不适，第4日复查血生化示Na+116.7 mmol·L-1，为重度低钠血症[12]，同时出现幻觉、幻听、烦躁等精神症状，与垂体后叶素使用存在时间相关性，且其临床表现符合垂体后叶素致低钠血症、精神异常相关报道，停用垂体后叶注射液、给予补钠治疗后患者血钠恢复正常，恶心、呕吐及相关精神症状消失，诺氏不良反应评分[13]为5分，关联性评价为“很可能”。分析该患者垂体后叶素累计用量达108 U，且用药过程中因疾病及药物原因导致食欲差、进食减少，钠摄入不足但排出增多，可能是其出现重度低钠血症、精神异常的原因。

3.3 垂体后叶素致重度低钠血症、精神异常的处理

垂体后叶素致低钠血症的治疗关键在于停药、控制入水量及补钠治疗。由于垂体后叶素会抑制AVP合成与释放，如果突然停药可能使尿量增加，因此须经过1 ～ 3 d的减量过程；同时限制入水量在800 ～1500 mL·d-1；必要时可给予3%高渗NaCl注射液。但应注意，纠正低钠血症速度过快或长时间应用垂体后叶素均可导致脑脱水和脑损害，甚至发生渗透性脱髓鞘综合征[7]。

补钠治疗一般可使用0.9% NaCl注射液、3%NaCl注射液及10% NaCl注射液，并根据患者的血钠情况、体重、性别等因素评估、计算患者补钠量：补钠总量（mmol）=[目标血钠值（130 mmol·L-1）-病人血Na+（mmol·L-1）]×体重（kg）× 0.6（女性×0.5），纠正时间T（h）≥（130 - 实测值）/0.5[1]。最初24 h予应补总量的1/3 ～ 1/2，后根据患者血钠、血压、神志等情况在24 ～ 48 h内酌情补充剩余量[5]。建议在第1个24 h内血钠升高不超过10 mmol·L-1，随后每24 h血钠升高＜ 8 mmol·L-1，直到达到目标值[12]。

该患者于入院第3天出现恶心、呕吐等不适症状，入院第5天出现幻觉、幻听、烦躁等，血生化示Na+显著降低（116.7 mmol·L-1）。药师分析患者已使用垂体后叶注射液4 d（后2 d已减量），咯血基本控制，但出现低钠血症、精神异常表现，遂建议停用垂体后叶注射液、给予3% NaCl注射液补钠治疗，医生采纳建议。药师依据患者血钠水平，计算其补钠总量为518.7 mmol；纠正时间应不少于27 h。同时计算3% NaCl注射液中钠浓度为513 mmol·L-1，其补液总量为1011 mL；最大输注速率为37 mL·h-1。基于上述计算结果，药师协助医生制定并实施补钠治疗方案：补钠治疗第1日，3% NaCl注射液30 mL·h-1输注10 h，补钠量接近总需求量的1/3。第2日复查血Na+125.2 mmol·L-1，停用3% NaCl注射液，在审核配伍适宜性后将所有在用药物溶媒调整为0.9% NaCl注射液（Na+浓度154 mmol·L-1），计算液体总量850 mL·d-1，日补钠总量为130.9 mmol。第3日继续使用0.9%NaCl注射液，达到剩余补钠量。复查血Na+136.3 mmol·L-1，恢复至正常范围。患者血压平稳，大小便正常，未出现吞咽困难、构音障碍等[14-15]，精神状态逐渐恢复正常。

4 讨论

垂体后叶素止血起效快，是临床中广泛应用于咯血治疗并效果显著的药物。笔者查阅3家企业的药品说明书（天津生物化学、上海上药第一生化、上海禾丰），发现均已变更为2020年5月27日更新版，在【不良反应】、【注意事项】项下均增加了发生低钠血症的风险警示，提示垂体后叶素致低钠血症正在被临床关注和重视，但对于每日用药量仍无明确推荐。本案例中，临床药师在全程药学监护中协助医师及时识别、处理垂体后叶素诱发的重度低钠血症、精神异常，患者病情控制出院，未出现严重不良后果，提示在临床用药过程中，应密切关注垂体后叶素剂量及用药时长，定期监测血钠、血钾等电解质水平，保障临床用药安全。