1例扩张型心肌病伴高尿酸血症患者的治疗及药学监护

朱春黎，刘晓琰（上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院药剂科，上海 200011）

扩张型心肌病是一种原因未明的原发性心肌疾病，特征为心腔扩大，并伴有心肌收缩功能减退。病情呈进行性加重，充血性心力衰竭是其主要的临床表现，尚无特殊的防治方法，目前治疗以针对心力衰竭和心律失常为主。已知多种代谢性疾病如高血糖、血脂异常等与心血管疾病密切相关。中国高尿酸血症的总体患病率为13.3%，已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病[1]。对代谢性疾病进行有效控制可以降低心血管疾病的死亡率。本文通过分享1例扩张型心肌病伴高尿酸血症患者的治疗与监护过程，以期为临床药师参与此类患者的药学监护提供参考。

1 病例概况

患者，男性，66岁，61 kg，约8年前，确诊为扩张型心肌病、慢性心力衰竭，长期口服沙库巴曲缬沙坦、美托洛尔、呋塞米、螺内酯、曲美他嗪等药物。2019年行冠脉造影检查：管腔未见明显狭窄。既往入院检查时曾有肾功能不全、肝功能不全、高尿酸血症，否认其他慢性病史。有扩张型心肌病家族史。患者2021年6月18日出现胸闷、气促、尿量减少、夜间不能平卧。入院诊断：扩张型心肌病、慢性心力衰竭急性加重、心功能Ⅲ级、高尿酸血症。辅助检查：24 h尿量700 mL，肌酐120 μmol·L-1，尿酸688 μmol·L-1，肌钙蛋白Ⅰ0.100 ng·mL-1，BNP 6710 pg·mL-1。心脏彩超示左心房、左心室增大，伴心室整体收缩活动普遍受抑（左室射血分数24%）、二尖瓣反流（中-重度）、肺动脉高压伴中度三尖瓣关闭不全。床旁行胸部X线检查示：心脏明显增大。

2 主要治疗经过

患者多次来我院就诊，既往以治疗心功能不全为主。2019年1月13日急诊尿酸800 μmol·L-1，收入院后未进行降尿酸治疗；2020年4月20日入院时尿酸859 μmol·L-1，也未做治疗；8月21日入院时尿酸563 μmol·L-1，8月31日尿酸升高至801 μmol·L-1，临床药师结合患者既往病史提醒医生给予治疗，医生采纳，予非布司他片（40 mg，qd），尿酸下降至662 μmol·L-1，患者出院后不规律使用苯溴马隆片和非布司他片。

2021年6月18日患者再次入院，予阿司匹林肠溶片（100 mg，qd）抗血小板，托拉塞米注射液（20 mg，qd，iv）利尿，螺内酯片（20 mg，qd）防止心肌纤维化与心室重塑，非布司他片（40 mg ，qd）治疗高尿酸血症，美托洛尔缓释片、沙库巴曲缬沙坦片等对症治疗。

6月19日，患者检查示：尿酸688 μmol·L-1，BNP 6710 pg·mL-1。6月22日，药师建议停用非布司他片，改用苯溴马隆片（50 mg，qd），患者主诉胃部不适，加用泮托拉唑钠肠溶片（40 mg，qd）。6月24日，尿酸383 μmol·L-1，BNP 3985 pg·mL-1，两指标较前显著下降，患者因使用托拉塞米注射液，24 h尿量1400 mL，血钾降至3.0 mmol·L-1，故予氯化钾缓释片（0.5 g，tid）补钾。7月1日，患者尿酸430 μmol·L-1，BNP 2794 pg·mL-1。7月12日，肌酐升高至179 μmol·L-1，尿酸441 μmol·L-1，BNP 3212 pg·mL-1，药师考虑可能有利尿剂抵抗，医生认为心功能仍需改善，加大托拉塞米注射液给药剂量至40 mg，qd，iv。药师结合患者血钠134 mmol·L-1，提示患者存在低钠血症，建议加用托伐普坦片（15 mg，qd），患者肾功能欠佳，再予以肾衰宁胶囊（0.7 g，tid）对症治疗。7月13日患者主诉胃部依旧不适，予停用阿司匹林肠溶片，改为氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板治疗。药师考虑24 h尿量达1700 mL以上，建议序贯托拉塞米片（20 mg，qd）。7月15日患者BNP 2169 pg·mL-1，血钾4.8 mmol·L-1，血钠146 mmol·L-1，患者自觉胸闷、气促缓解，无胸痛，24 h尿量达到1900 mL，病情缓解，生命体征平稳，予以出院。

3 临床药学监护

3.1 患者行降尿酸治疗的必要性

根据2019年《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》[1]，非同日2次血尿酸水平超过420 μmol·L-1即可诊断为高尿酸血症。该患者处于慢性心力衰竭急性加重期，血尿酸应控制在＜ 360 μmol·L-1。但是临床对无症状高尿酸血症的危害认识不足，多次入院也未针对高尿酸血症进行治疗。临床药师表示心血管疾病和高尿酸血症之间关系密切，血尿酸升高是心血管疾病发生、发展的一个独立因素，而高血压、冠心病等并发症同样也增加了高尿酸血症的发病率[2]，会形成恶性循环。心衰是大多数心血管疾病的终末期，尿酸的增加可能是导致心衰的重要危险因素[3]。患者刚入院时尿酸688 μmol·L-1，BNP 6710 pg·mL-1；治疗初期尿酸383 μmol·L-1，BNP 3985 pg·mL-1；治疗中期尿酸430 μmol·L-1，BNP 2794 pg·mL-1；治疗后期尿酸441 μmol·L-1，BNP 3212 pg·mL-1；出院时BNP 2169 pg·mL-1。降尿酸治疗效果明显，尿酸与BNP基本同步下降，尿酸可以作为反映扩张型心肌病患者心功能恶化程度的一个指标。

3.2 降尿酸药物的选择

常用的降尿酸药物有：抑制尿酸合成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，包括别嘌醇和非布司他；促进尿酸排泄的药物苯溴马隆。国内指南推荐别嘌醇或苯溴马隆为无症状高尿酸血症患者降尿酸治疗的一线用药。几乎所有指南推荐黄嘌呤氧化酶抑制剂，尤其是别嘌醇作为一线降尿酸药物。别嘌醇使用前需要做HLA-B*5801等位基因检测，阳性患者应避免使用别嘌醇。该患者尚未做基因检测，既往有慢性肾功能不全史，本次入院时肌酐120 μmol·L-1，因住院期间使用利尿剂等原因，肌酐最高达179 μmol·L-1，考虑到上述因素，患者使用别嘌醇导致过敏综合征和严重皮肤变态反应风险较大，故未使用该药进行降尿酸治疗。

患者曾使用非布司他治疗高尿酸血症。欧美指南[4]多推荐非布司他为别嘌醇的替代用药，美国FDA对非布司他提出过黑框警示，在临床应用时，应警惕该药导致心血管事件甚至死亡的风险，并应注意防范黄嘌呤氧化酶抑制剂停药综合征。患者多次慢性心力衰竭急性加重期入院治疗，左室射血分数逐年降低，药师认为苯溴马隆比非布司他更能满足患者长期降尿酸治疗的需要。药师在出院时对患者进行用药教育，避免进食高嘌呤食物，如红肉类、动物内脏、海产品等，使用苯溴马隆时要注意大量饮水和碱化尿液，定期监测肝功能。

3.3 药源性高尿酸血症及防范

药物引起的高尿酸血症是临床中普遍存在的问题。抗结核药物、免疫抑制剂、奥美拉唑和除氯沙坦以外的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等均可明显增加高尿酸血症的发生风险[1,5]。

3.3.1 利尿剂的选用 使用利尿剂是继发性高尿酸血症的最重要原因之一。该患者因“扩张型心肌病，慢性心力衰竭急性加重”入院治疗，长期使用呋塞米片，入院后改为托拉塞米注射液，BNP由6710 pg·mL-1降至3985 pg·mL-1，24 h尿量从700 mL增加至1400 mL，随着托拉塞米注射液的使用，BNP继续下降至2794 pg·mL-1，但尿酸从383 μmol·L-1升高到430 μmol·L-1。噻嗪类利尿剂和袢利尿剂能够直接和间接增加尿酸盐重吸收及减少尿酸盐分泌，此作用呈剂量依赖性[5]，患者使用托拉塞米剂量越大，尿酸升高越多。噻嗪类利尿剂还可能增加别嘌醇发生超敏反应的风险，对于合并高尿酸血症的心衰患者，首选非噻嗪类利尿剂，尽量避免噻嗪类利尿剂与别嘌醇同时使用[6]。保钾利尿剂如氨苯蝶啶、阿米洛利和螺内酯对尿酸基本没有影响[7]。临床上主要应用非利尿作用的低剂量醛固酮受体拮抗剂，以改善心肌重构。要达到利尿作用，需要使用高剂量螺内酯（50 ～ 100 mg）[8]。本例患者的螺内酯用量为20 mg，qd，未达到利尿作用，患者血钾下降至3 mmol·L-1，可以考虑加量使用螺内酯，以维持血钾水平。患者治疗后期BNP 3212 pg·mL-1，出现利尿剂抵抗。药师通过增加袢利尿剂的剂量、改变其给药方式来优化利尿剂给药方案[9]。患者在予托拉塞米片剂（40 mg，qd）后，BNP进一步下降，效果明显。

3.3.2 抗血小板药物的选用 抗血小板药物也会影响尿酸代谢。阿司匹林对于尿酸代谢的影响具有剂量特异性：大剂量阿司匹林（＞ 3 g·d-1）可明显抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄；中等剂量阿司匹林（1 ～ 2 g·d-1）抑制肾小管对尿酸的排泄，从而引起血尿酸水平升高；小剂量阿司匹林（75 ～ 325 mg·d-1）轻度升高血尿酸，但考虑到小剂量阿司匹林可以使心脑血管获益，对合并高尿酸血症的患者不建议停用，建议碱化尿液、多饮水，同时监测血尿酸水平[6]。替格瑞洛是P2Y12受体抑制剂，也是常用的抗血小板药物，可引起程度较轻的高尿酸血症，对于既往高尿酸血症的患者建议临床慎用替格瑞洛[10]。患者入院前长期服用阿司匹林肠溶片，入院后多次主诉胃部不适，为减少胃肠道刺激并有效控制高尿酸血症，加之患者为CYP2C19快代谢型，氯吡格雷抵抗风险低，可以使用氯吡格雷替代阿司匹林进行治疗。

4 讨论

临床中患者常合并多种疾病，笔者通过参与1例扩张型心肌病合并高尿酸血症患者的治疗和监护，在跨专科药物治疗中体现价值。临床药师提示在面对心血管疾病患者时，要注意尿酸的监测，治疗高尿酸血症可以减少对心血管系统的长期不良影响。临床药师在治疗高尿酸血症中选择安全性较高的降尿酸药物；在治疗心血管疾病时，合理选择利尿剂和抗血小板药物，保证药物治疗作用的同时还兼顾了安全性，减少药源性高尿酸血症的发生，为患者制定有效且安全的个体化治疗方案。