达沙替尼致过敏性休克1例

周 洁，刘 岩（.河北燕达陆道培医院药剂科，河北 廊坊 0650；.深圳市第三人民医院，广东 深圳 58）

1 临床资料

患者，女性，11岁，于2020年9月8日因“发热、皮肤瘀斑”起病，于外院确诊急性髓系白血病M2（伴AML1-ETO阳性），伴低水平FLT3-ITD突变、KIT突变、NRAS突变。染色体核型示46，XX，t（8；21）（q22；q22）。于外院诊断明确后，先后予DA方案（柔红霉素+阿糖胞苷）、3次EA方案（依托泊苷+阿糖胞苷）、2次HA方案（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷），具体剂量不详。定期进行骨髓穿刺，骨髓形态呈持续缓解状态。脑脊液未见明显异常。2021年5月25日患者家属发现患者右侧颞部肿物，后行CT引导下穿刺活检术，病理示（右颞部肿物）髓系肉瘤/白血病。外院予DHE方案（柔红霉素+高三尖杉酯碱+依托泊苷）化疗，右侧颞部肿物无明显缩小。患者为进一步治疗于2021年6月18日入我院。

患者身高153 cm，体重38 kg，体表面积1.25 m2。入院查体：T 36.8 ℃，P 80次·min-1，R 20次·min-1，BP 100/62 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。辅助检查示：WBC 2.98×109·L-1，PLT 87.1×109·L-1，N% 67.02%，HGB 102.5 g·L-1，CRP 2.68 mg·L-1，羟丁酸脱氢酶105 U·L-1，乳酸脱氢酶156 U·L-1，肌酸激酶28 U·L-1，磷酸肌酸同工酶16.2 U·L-1。患者神清语利，全身皮肤黏膜未见明显出血点、瘀斑。右侧颞部可见4 cm×4 cm×2 cm肿块。心肺腹查体未见异常。双下肢无水肿。入院诊断：急性髓系白血病M2（伴AML1-ETO阳性）、右颞部皮肤恶性肿瘤（髓外白血病浸润）。

急性髓系白血病患者化疗后侵袭性真菌感染率为12% ～ 34%，为预防曲霉菌与念珠菌感染，予患者伏立康唑片（200 mg，q 12 h）。6月20日12：00患者首次口服达沙替尼片（厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，规格：50 mg，批号：210119183，50 mg，qd）治疗原发病，给药30 min后患者诉面部发热、颈部皮肤瘙痒，随后出现喘憋。医生查看患者面部充血，颈部皮肤散在粟粒样红色皮疹，考虑不除外药物过敏反应，测血压92/56 mm Hg，SaO298%，HR 130次·min-1，予氯雷他定片（10 mg）、酸酸地塞米松片（2.25 mg）联合葡萄糖酸钙注射液（2 g，ivgtt）抗过敏治疗。后患者颈部瘙痒好转。当日13：30患者突然出现头晕、伴大汗、乏力，随后呕吐一次胃内容物。患者当时意识清醒，测血压70/50 mm Hg，立即建立静脉通路，补液，给予心电监测，监测显示SaO294%，血压57/26 mm Hg，HR 128次·min-1，考虑患者免疫力低下，可能导致各种病原菌感染，或口服达沙替尼后出现过敏反应，综合判断为感染性或过敏性休克。给予氧气吸入，予甲泼尼龙琥珀酸钠（20 mg，iv）抗过敏，重酒石酸间羟胺注射液（20 mg，持续静脉泵注）升压。13：50心电监测示SaO299%，血压90/38 mm Hg，后血压持续下降至72/38 mm Hg。加用去甲肾上腺素（8 mg，持续静脉泵注）。同时抽血查PCT、CRP、G试验、曲霉菌血清学试验、血培养、厌氧菌培养寻找病原学证据，查心肌酶、BNP、肌钙蛋白了解心功能。14：20患者SaO299%，血压76/40 mm Hg，HR 134次·min-1，血压仍无明显回升，加用盐酸肾上腺素注射液（0.2 mg，iv），后测血压125/62 mm Hg，逐渐减撤间羟胺与去甲肾上腺素注射液。当日15：20患者血压明显回升至139 ～ 110/80 ～ 65 mm Hg，诉头晕、乏力症状好转，予以呋塞米注射液（10 mg，iv）利尿。后BNP、PCT、CRP、肌钙蛋白、G试验等结果回报均未见异常，无细菌真菌感染，排除感染性休克、心源性休克，考虑为药物致过敏性休克。密切监测患者生命体征，第二日患者生命体征平稳，后未再服用达沙替尼片。

2 讨论

2.1 达沙替尼在儿童患者中的用药特点

儿童急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）约占儿童白血病的15% ～ 20%，通常采用阿糖胞苷联合蒽环类药物为主的化疗方式进行治疗，近年来靶向药物的出现为儿童AML的治疗提供了新选择。达沙替尼是一种有效的广谱酪氨酸激酶抑制剂，目前药品说明书适应证为“用于治疗对伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性髓细胞白血病慢性期、加速期和急变期的成年患者”，在小于18岁的患者中安全性和有效性尚未确立，故该药用于儿童患者属于超说明书用药。有研究[1]指出，由于达沙替尼是具有抗c-KIT活性的多激酶抑制剂，可以提高成人核心结合因子相关性急性髓系白血病（CBF-AML）的治疗疗效，且安全性较好。达沙替尼用于儿童的Ⅰ期临床试验已证实了其安全性[2]，而达沙替尼联合化疗治疗CBF-AML患儿以及伴t（8；21）易位且合并有KIT D816变异的复发AML患儿，目前也正在Ⅰ期临床研究中[3]。《儿童髓系白血病治疗进展》[1]中也将达沙替尼作为靶向治疗的选择之一。本例儿童患者为核心结合因子相关性急性髓系白血病，且KIT突变，属于预后不良的突变，前期采用多种诱导化疗方案效果欠佳，病情复发，故临床基于循证医学证据的基础上充分权衡利弊，经患者家属知情同意，考虑采用靶向药物达沙替尼治疗的方式。

2.2 关联性评价

根据国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准，对本例患者发生的不良反应进行关联性评价：患者首次服用达沙替尼30 min后即出现面部发热、颈部瘙痒、喘憋等过敏反应，90 min后出现过敏性休克，用药与不良反应的发生具有时间相关性；达沙替尼药品说明书中未提及可致过敏性休克的不良反应，通过检索国内外文献，发现国外已有1例65岁女性患者在使用达沙替尼后致过敏性休克的相关报道[4]；患者停用达沙替尼经一系列抗过敏、升压、吸氧等对症治疗后好转；患者入院时状态良好，休克发生时急查心功能、感染等相关指标，结果均未见异常，排除其他疾病的影响，查阅同期使用药品伏立康唑的说明书中未提及过敏性休克的不良反应，且后期患者未停用伏立康唑，也未再发生不良反应。综上判断患者的过敏性休克“很可能”为达沙替尼所致。

2.3 达沙替尼致过敏性休克的可能因素

达沙替尼作为第二代酪氨酸激酶抑制剂，可强效抑制BCR-ABL激酶，还可抑制Scr、血小板衍生生长因子受体和c-KIT等激酶活性[5]。该药致过敏性休克的机制尚不明确，国内外也鲜有报道。有研究[6]称异柠檬酸脱氢酶突变可导致患者对达沙替尼过敏。也有研究[7-8]指出可能的病理生理机制主要有类过敏反应、迟发性过敏反应以及抗原-抗体反应等，具体发生机制还需要进一步探讨。达沙替尼药代动力学提示该药经口服后可被快速吸收，在0.5 ～ 3.0 h内达到峰值浓度。研究[9]指出，达沙替尼的峰浓度、暴露量和清除率与前期各个剂量水平下的药代动力学在儿童和成人患者中相比均无明显差异。但儿童服用达沙替尼存在明显个体差异，其达峰时间为1 h（0.28 ～ 6.30 h），消除半衰期为2.3 h（1.7 ～ 5.3 h），药动学参数随剂量成比例变化[10]。本例患者服药后约1.5 h发生过敏性休克，符合该药药动学特点。考虑本例患者为儿童，脏器功能发育较成人有差异，且同期使用伏立康唑，伏立康唑为CYP3A4酶抑制剂，而达沙替尼在体内主要经过细胞色素P450酶系统CYP3A4代谢，因此二者合用可能导致达沙替尼血药浓度过高，增加不良反应发生风险。

2.4 药学建议

当发生达沙替尼致过敏性休克时，应立即停药，及时给予吸氧、抗过敏等对症治疗，必要时进行升压处理。多国相关指南均推荐肾上腺素为药物致过敏性休克救治的首选药物，糖皮质激素可以降低双向反应或迟发相反应的风险[11-12]。本例患者属于Ⅲ级严重过敏反应，考虑到发病前期未能准确鉴别休克属于何种类型，在使用激素等多种药物救治效果不佳时加用肾上腺素静脉给药，后患者血压回升，症状好转。对于本例严重不良反应药师已按照要求通过网络上报至国家药品不良反应监测中心，初次报告类型为严重不良反应，国家药品不良反应监测中心反馈修改为新的严重不良反应。目前达沙替尼引起过敏性休克的机制不明，国内外鲜有报道，且达沙替尼药动学存在个体差异，在儿童患者中使用仍属于超说明书用药，建议临床在将该药应用于儿童时充分权衡利弊，做到告知义务，在严密监测下治疗。国外报道和本例患者均属于特殊年龄患者，不良反应均为初次给药时出现，故在患者初次用药时，医师和药师应做好用药交待并密切关注患者情况，同时关注特殊人群用药，警惕新的严重不良反应，一旦发生过敏性休克，及时停药并进行抢救，明确肾上腺素对于过敏性休克的一线治疗地位，促进救治过程合理用药，确保患者用药安全。