信迪利单抗致噬血细胞综合征1例

张婉璐，任文静，谢曌璐（.解放军总医院医疗保障中心派驻第五医学中心药剂科，北京 0007；.重庆医科大学附属第二医院药学部，重庆 4000）

1 临床资料

患者，男性，69岁，身高166 cm，体重56 kg，体表面积1.65 m2。2019年6月诊断为“右肺腺癌伴全身多发骨转移”。EGFR基因未突变，PD-L1（80%+）。于2019年7月18日行第1周期化疗（培美曲塞+卡铂），化疗后患者出现严重恶心呕吐、血红蛋白Ⅲ度下降，院外予输注红细胞悬液、止吐等对症治疗后好转。后患者拒绝化疗，于8月12日给予信迪利单抗注射液[厂家：信达生物制药（苏州）有限公司，规格：10 mL : 100 mg，批号不详，200 mg，q 3 w，ivgtt]单药治疗2周期。9月5日行椎体放疗。2019年10月8日患者为行下一周期治疗入院。

入院查体：T 36.6 ℃，P 85次·min-1，R 20次·min-1，BP 130/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），KPS评分90分。查体无异常。患者有高血压病史30年，平素规律服用氨氯地平、替米沙坦、比索洛尔治疗，血压控制可。10月9日患者突发意识丧失，呼之不应，经对症处理后，患者意识逐渐恢复，呼之能应，血压及心率波动在正常范围内。辅助检查示：WBC 3.7×1012·L-1、RBC 3.49×1012·L-1、Hb 80 g·L-1、PLT 139×109·L-1、NEUT 2.83×109·L-1；肝功能示：ALT 54.5 U·L-1、AST 44.2 U·L-1、TBiL 51.2 μmol·L-1、LDH 1 076.8 U·L-1。大小便隐血阳性，给予对症治疗效果不佳。后患者皮肤及巩膜黄染逐渐加重、四肢乏力、小便茶色、大便黑色。10月15日患者出现发热，最高体温38.3 ℃，降钙素原0.99 ng·mL-1。10月16日胸片提示双肺纹理增多，给予注射用头孢美唑钠（1 g，q 12 h，ivgtt）治疗3 d仍发热，最高体温39 ℃。临床药师建议使用莫西沙星，并复查感染指标。10月18日更换为盐酸莫西沙星注射液（0.4 g，qd，ivgtt）。10月20日患者出现认知功能差、反应迟钝、对答反应较慢，记忆力下降症状。皮肤巩膜黄染未缓解，血象下降，抗感染治疗效果不佳，间断发热，血培养阴性，影像学检查未见明显变化。10月22日临床药师建议停用抗菌药物，排查发热原因，考虑是否为免疫治疗副反应，医生采纳意见。10月23日行骨髓穿刺检查示：增生性贫血骨髓像，可见吞噬型组织细胞。10月24日RBC 1.39×1012·L-1、Hb 41 g·L-1、PLT 70×109·L-1；铁蛋白＞ 1 500.00 ng·mL-1；IL-2受体1 636.00 U·mL-1。患者持续发热、血细胞下降、血清铁蛋白升高、IL-2受体升高、骨髓检查见吞噬型组织细胞，符合HLH-2004诊断标准[1]8条指标中的5条，故诊断为噬血细胞综合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）。10月24日起予患者依托泊苷注射液和地塞米松磷酸钠注射液，按照专家共识[1]推荐的HLH-1994方案进行诱导治疗。患者经诱导治疗8周后，认知功能恢复，记忆力好转，血象、皮肤、巩膜均恢复正常。

2 讨论

信迪利单抗注射液为2018年12月批准上市的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），是一种人类免疫球蛋白G4单克隆抗体，可与程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）结合，从而阻断PD-1与其配体（PD-L1）的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应[2]。然而，由此产生的免疫相关的不良事件（immune-related adverse effects，irAEs）也逐渐引起关注，严重者可危及患者生命。血液相关irAEs报道较少，本文通过报道1例使用信迪利单抗后出现HLH的病例，探讨ICIs相关HLH的不良反应特点、发生机制及治疗转归，为临床安全用药提供参考。

2.1 关联性评价

本例患者使用信迪利单抗第57天开始出现以神经系统为首发症状的HLH，用药与不良反应出现有合理的时间关系。信迪利单抗说明书中未提示该药可致HLH，亦未检索到相关文献，但说明书以及以往发表文献[3-6]提及其他PD-1/PD-L1抑制剂有致免疫相关性HLH的报道（≤ 1%），信迪利单抗致HLH符合PD-1抑制剂已知的不良反应。停药后，经8周依托泊苷联合地塞米松治疗，患者好转。患者既往使用卡铂及培美曲塞1周期，期间未发生HLH，且说明书及相关文献亦无上述药品致HLH报道，可排除并用药品的影响。患者肺部原发病灶及淋巴结均较前缩小，但肿瘤尚未控制稳定，肺部、多处淋巴结及骨骼均存在肿瘤病灶，故肿瘤性因素无法完全排除。患者未再使用信迪利单抗治疗。根据国家药品不良反应监测中心发布的关联性评价标准，本例不良反应“可能”为信迪利单抗所致。

2.2 ICIs致HLH的作用机制

HLH是一种由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征，可危及生命，以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。恶性肿瘤相关HLH（malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，M-HLH）是指因恶性肿瘤发生或在肿瘤治疗过程中发生的HLH，主要是血液系统肿瘤，可见于淋巴瘤、急性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等[7]。免疫疗法在各种癌症治疗中的应用，可能增加恶性肿瘤对免疫稳态的影响，从而导致HLH[8-9]。同时肿瘤患者采用免疫抑制剂、器官移植等治疗方法，均会降低机体免疫力，增加感染和HLH发病风险[10]。Shah等[11]报道了1例EB病毒阳性的膀胱癌患者，使用帕博利珠单抗治疗9个月后出现免疫相关HLH，源于不受抑制的T细胞引起的细胞因子风暴。而帕博利珠单抗可能在EB病毒感染的环境中促进了免疫反应，从而导致HLH持久存在。也有报道称ICIs相关HLH与T细胞异常激活有关[12]。ICIs相关HLH的发生机制至今尚未完全明确，可能与免疫检查点通路在维持人体免疫稳态中的作用被破坏相关。PD-1主要与PD-L1等相互作用，在免疫应答的较晚阶段抑制肿瘤组织中T细胞的活性[13]。信迪利单抗可激活机体免疫系统，启动肿瘤杀伤，但若T细胞过度激活，则可能引起HLH的发生。

2.3 ICIs相关HLH的治疗

M-HLH以前被认为是罕见的，在大多数已发表的研究中经常被漏诊或延误诊断，这与它较差的中位生存期（＜ 2个月）有关[14]。一项描述性观察研究[5]显示，筛选出168例免疫相关性血液毒性报告，其中HLH 26例，疾病发生中位时间为26 d（5 ～ 116 d），疾病转归为好转12例（46%）、死亡6例（23%）、未报道8例（31%）；HLH致死率是所有血液免疫相关不良事件中最高的，达到23%。目前HLH诊断和治疗指南都基于儿科HLH，ICIs相关HLH并无确定指南可以遵循，现在HLH广泛应用的标准治疗方案是HLH-1994或HLH-2004方案[1]。即以大剂量地塞米松为主，联合依托泊苷或环孢素等。Sadaat等[14]报道了1例使用ICIs后出现HLH的转移性黑色素瘤患者，给予口服醋酸泼尼松（1 mg·kg-1·d-1）治疗成功。Malissen等[15]报道了3例使用ICIs后出现HLH的患者，在接受了大剂量激素治疗后，1例患者恢复，2例患者死亡。本例患者采取HLH-1994方案，经8周诱导治疗后转归较好。

综上，免疫治疗目前已成为肿瘤治疗的新策略，但由此产生的irAEs逐渐引起重视，其中HLH发生率较小，但其进展快，死亡率高，且临床常表现为非特异性反应，与重症感染、肿瘤进展有很多相似之处，为疾病诊断造成一定难度。这就要求临床应了解ICIs致HLH的发病特点、临床表现及治疗转归，在今后临床用药中加强监测，以降低用药风险，确保患者用药安全。